Tumor necrosis factor (TNF) הוא חלבון ספציפי מקבוצת הציטוקינים - חומרים דמויי הורמונים המיוצרים על ידי מערכת החיסון. הוא מעורר עניין רב ברפואה בשל תכונותיו - היכולת לגרום למוות תאי (נמק) של רקמה תוך-גידולית. זוהי פריצת דרך אמיתית ברפואה, המאפשרת שימוש בתרופות עם TNF לטיפול בסרטן.
היסטוריית גילוי
בתחילת המאה ה-20, התגלה דפוס בפרקטיקה הרפואית: בחלק מהמטופלים חלה ירידה ו/או היעלמות של היווצרות גידולים לאחר שסבלו מזיהום כלשהו. לאחר מכן, החוקר האמריקאי וויליאם קולי החל להזריק בכוונה לחולי סרטן תרופות המכילות עיקרון זיהומי (חיידקים והרעלים שלהם).
השיטה לא הוכרה כיעילה, שכן הייתה לה השפעה רעילה חזקה על גופם של החולים. אבל זו הייתה תחילתה של סדרה שלמה של מחקרים שהובילוזיהוי של חלבון הנקרא גורם נמק גידול. החומר שהתגלה גרם למוות מהיר של תאים ממאירים שהושתלו מתחת לעור של עכברי ניסוי. מעט מאוחר יותר בודד TNF טהור, מה שאפשר להשתמש בו לצורכי מחקר.
תגלית זו תרמה לפריצת דרך אמיתית בטיפול בסרטן. בעבר, בעזרת חלבוני ציטוקינים, ניתן היה לטפל בהצלחה רק בכמה תצורות אונקולוגיות - מלנומה של העור, סרטן הכליות. אבל התקדמות משמעותית בכיוון זה התאפשרה על ידי חקר התכונות שבידי גורם נמק הגידול. ההכנות המבוססות עליו כלולות בהליך הכימותרפי.
מנגנון פעולה
גורם נמק גידול פועל על תא מטרה ספציפי. ישנם מספר מנגנוני פעולה:
- דרך קולטני TNF מיוחדים יוצא לדרך מנגנון רב-שלבי - מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). פעולה זו נקראת ציטוטוקסית. במקביל, נצפה היעלמות מוחלטת של הניאופלזמה או ירידה בגודלה.
- באמצעות הפרעה או הפסקה מוחלטת של מחזור התא. התא הסרטני אינו מסוגל להתחלק וצמיחת הגידול נעצרת. פעולה זו נקראת ציטוסטטית. בדרך כלל, הגידול מפסיק לגדול או מתכווץ בגודלו.
- על ידי חסימת תהליך היווצרות של כלי דם חדשים של רקמת גידול ופגיעה בנימים קיימים. הגידול, חסר תזונה, מתנקם, מתכווץ ונעלם.
ישנם מצבים שבהם תאים סרטניים עלולים להיות חסרי רגישות לתרופות שניתנות עקב מוטציות. אז המנגנונים המתוארים לעיל אינם מתעוררים.
שימוש רפואי
גורם נמק גידולים משמש בטיפול שנקרא ציטוקינים - טיפול בחלבונים ספציפיים המיוצרים על ידי תאי דם האחראים על חסינות. ההליך אפשרי בכל שלב של תהליך הגידול ואינו התווית עבור אנשים עם פתולוגיות נלוות - לב וכלי דם, כליות, כבד. נעשה שימוש בגורם נמק גידול רקומביננטי להפחתת הרעילות.
טיפול בציטוקינים הוא כיוון חדש ומתפתח בהדרגה באונקולוגיה. יחד עם זאת, השימוש ב-TNF נחשב ליעיל ביותר. מכיוון שחומר זה רעיל מאוד, הוא משמש על ידי מה שנקרא זלוף אזורי. השיטה מורכבת מכך שאיבר או חלק בגוף הנגוע בגידול מבודדים מזרימת הדם הכללית בעזרת מכשור מיוחד. לאחר מכן התחל באופן מלאכותי את זרימת הדם עם ה-TNF שהוכנס.
השלכות מסוכנות
גורם נמק גידול משמש בזהירות בפרקטיקה הרפואית. מספר מחקרים מוכיחים כי TNF הוא מרכיב מרכזי בהתפתחות אלח דם, הלם רעיל. הנוכחות של חלבון זה הגבירה את הפתוגניות של זיהומים חיידקיים וויראליים, מה שמסוכן במיוחד בנוכחות HIV בחולה. הוכח כי TNF מעורב בהתרחשות של מחלות אוטואימוניות (למשל, דלקת מפרקים שגרונית) שבהן המערכת החיסונית בטעותלוקח את הרקמות והתאי של גופו עבור גופים זרים ופוגע בהם.
כדי למזער השפעות רעילות גבוהות, יש להקפיד על האמצעים הבאים:
- לשימוש מקומי בלבד באתר היווצרות הגידול;
- בשילוב עם תרופות אחרות;
- עבודה עם חלבוני TNF פחות רעילים מוטנטים;
- הזרקת נוגדנים מנטרלים.
נסיבות אלה מאלצות שימוש מוגבל בגורם נמק גידול. הטיפול שלהם צריך להיות מאורגן היטב.
אינדיקטור אבחון
בדיקת דם לא רושמת TNF בגוף בריא. אבל רמתו עולה בחדות במחלות זיהומיות, כאשר רעלים פתוגנים חודרים לזרם הדם. אז זה יכול להיות כלול בשתן. גורם נמק גידול בנוזל המפרק מרמז על דלקת מפרקים שגרונית.
כמו כן, עלייה במדד זה מצביעה על תגובות אלרגיות, מחלות אונקולוגיות ומהווה סימן לדחייה של איברים תורם מושתל. קיימות עדויות לכך שעלייה במדד זה עשויה להצביע על מחלות שאינן מדבקות, למשל, אי ספיקת לב, אסתמה של הסימפונות.
עם ליקויים חיסוניים שונים (כולל איידס) ומחלות ויראליות קשות, כמו גם פציעות וכוויות, נוצרים מצבים שמפחיתים את גורם נמק הגידול. לתרופה מדכאת חיסון תהיה השפעה דומה.
סמים
תרופות המבוססות על TNF נקראות ממוקדות - מסוגלות לפעול על מולקולה ספציפית של תא סרטני, ולגרום למוות של האחרון. בְּהשפעה זו על איברים אחרים נשארת מינימלית, מה שמפחית את הרעילות שיש לגורם נמק הגידול. תרופות מבוססות TNF משמשות הן באופן עצמאי (מונותרפיה) והן בשילוב עם תרופות אחרות.
היום יש כמה קרנות מבוססות TNF, כלומר:
- NGR-TNF היא תרופה זרה שהמרכיב הפעיל שלה הוא נגזרת TNF. מסוגל לפגוע בכלי הגידול, ולמנוע ממנו תזונה.
- "אלנורין" הוא פיתוח רוסי. יעיל מאוד בשילוב עם אינטרפרונים.
Refnot היא תרופה רוסית חדשה המכילה גורם נמק גידול ותימוסין-אלפא 1. הרעילות שלה נמוכה ביותר, אך יעילותה שווה ל-TNF הטבעי ואף עולה עליה בשל השפעתה המחזקת את מערכת החיסון. התרופה נוצרה בשנת 1990. היא עברה בהצלחה את כל הניסויים הקליניים הדרושים ונרשמה רק בשנת 2009, מה שנתן אישור רשמי לטיפול בגידולים ממאירים.
מתן עצמי של כל תרופה המבוססת על גורם נמק גידול אסור בהחלט. טיפול בסרטן הוא תהליך מורכב המתרחש אך ורק בפיקוחו של מומחה.
