השלמה היא מרכיב חיוני של המערכת החיסונית של בעלי חוליות ובני אדם, הממלא תפקיד מפתח במנגנון ההומורלי של ההגנה של הגוף מפני פתוגנים. המונח הוצג לראשונה על ידי ארליך כדי להתייחס למרכיב של סרום הדם, שבלעדיו נעלמו תכונותיו קוטל החיידקים. לאחר מכן, נמצא שגורם תפקודי זה הוא קבוצה של חלבונים וגליקופרוטאין, אשר בעת אינטראקציה זה עם זה ועם תא זר, גורמים להתמוגגות שלו.
השלמה מתורגם פשוטו כמשמעו כ"תוספת". בתחילה, זה נחשב לסתם עוד מרכיב המספק את התכונות קוטליות החיידקים של סרום חי. הרעיונות המודרניים לגבי גורם זה רחבים הרבה יותר. הוכח כי משלים היא מערכת מורכבת ביותר, מווסתת עדינה, המקיימת אינטראקציה עם גורמים הומוראליים ותאיים של התגובה החיסונית ויש לה השפעה חזקה על התפתחות התגובה הדלקתית.
מאפיינים כלליים
באימונולוגיה, מערכת המשלים היא קבוצה שמציגה תכונות קוטל חיידקיםאינטראקציה זה עם זה חלבוני סרום הדם של בעלי חוליות, שהוא מנגנון מולד של ההגנה ההומורלית של הגוף מפני פתוגנים, המסוגל לפעול הן באופן עצמאי והן בשילוב עם אימונוגלובולינים. במקרה האחרון, המשלים הופך לאחד המנופים של תגובה ספציפית (או נרכשת), שכן נוגדנים כשלעצמם אינם יכולים להרוס תאים זרים, אלא פועלים בעקיפין.
השפעת התמוגה מושגת עקב היווצרות נקבוביות בקרום של תא זר. יכול להיות שיש הרבה חורים כאלה. קומפלקס מחורר הממברנה של מערכת המשלים נקרא MAC. כתוצאה מפעולתו, פני התא הזר מתנקבים, מה שמוביל לשחרור הציטופלזמה כלפי חוץ.
השלמה מהווה כ-10% מכלל חלבוני הסרום. מרכיביו נמצאים תמיד בדם, ללא כל השפעה עד לרגע ההפעלה. כל ההשפעות של המשלים הן תוצאה של תגובות עוקבות - או פיצול החלבונים שלו, או שמובילות להיווצרות הקומפלקסים הפונקציונליים שלהם.
כל שלב של מפל כזה כפוף לרגולציה הפוכה קפדנית, שבמידת הצורך יכולה לעצור את התהליך. רכיבי משלים פעילים מציגים מגוון רחב של תכונות אימונולוגיות. יחד עם זאת, להשפעות יכולות להיות השפעות חיוביות ושליליות על הגוף.
פונקציות והשפעות עיקריות של משלים
הפעולה של מערכת המשלים המופעלת כוללת:
- ליזה של תאים זרים בעלי אופי חיידקי ולא חיידקי. היא מתבצעת עקב היווצרות קומפלקס מיוחד שמוטבע בממברנה ועושה בה חור (מחורר).
- הפעלת הסרת קומפלקס חיסוני.
- אופסוניזציה. החיבור למשטחים של מטרות, רכיבים משלימים הופכים אותם לאטרקטיביים עבור פגוציטים ומקרופאגים.
- הפעלה ומשיכה כימוטקטית של לויקוציטים למוקד הדלקת.
- היווצרות אנפילוטוקסינים.
- הקל על האינטראקציה של תאי אנטיגן ותאי B עם אנטיגנים.
לכן, להשלמה יש השפעה מגרה מורכבת על מערכת החיסון כולה. עם זאת, פעילות מוגזמת של מנגנון זה עלולה להשפיע לרעה על מצב הגוף. ההשפעות השליליות של מערכת המשלים כוללות:
- מהלך גרוע יותר של מחלות אוטואימוניות.
- תהליכים ספטי (כפוף להפעלה המונית).
- השפעה שלילית על רקמות במוקד של נמק.
פגמים במערכת המשלים יכולים להוביל לתגובות אוטואימוניות, כלומר. נזק לרקמות בריאות של הגוף על ידי מערכת החיסון שלו. לכן יש בקרה רב-שלבית קפדנית כל כך על הפעלת המנגנון הזה.
חלבונים משלימים
באופן פונקציונלי, החלבונים של מערכת המשלים מחולקים לרכיבים:
- דרך קלאסית (C1-C4).
- נתיב חלופי (גורמים D, B, C3b ופרופרדין).
- מתחם מתקפת ממברנה (C5-C9).
- סיעה רגולטורית.
מספרי C-חלבון תואמים לרצף הזיהוי שלהם, אך אינם משקפים את סדר ההפעלה שלהם.
חלבונים רגולטוריים של מערכת המשלים כוללים:
- פקטור H.
- C4 חלבון מחייב.
- FOOD.
- חלבון משותף של ממברנה.
- רצפטורים משלימים מסוג 1 ו-2.
C3 הוא מרכיב פונקציונלי מרכזי, שכן לאחר פירוקו נוצר שבר (C3b) הנצמד לממברנה של תא המטרה, ומתחיל את תהליך היווצרות הקומפלקס הליטי ומפעיל את כך. -נקראת לולאת הגברה (מנגנון משוב חיובי).
הפעלת מערכת המשלים
הפעלת משלים היא תגובת מפל שבה כל אנזים מזרז את ההפעלה של האנזים הבא. תהליך זה יכול להתרחש הן בהשתתפות מרכיבי החסינות הנרכשת (אימונוגלובולינים), והן בלעדיהם.
ישנן מספר דרכים להפעלת משלים, הנבדלות ברצף התגובות ובמערכת החלבונים המעורבים בו. עם זאת, כל המפלים הללו מובילים לתוצאה אחת - היווצרות של convertase שמבקע את החלבון C3 ל-C3a ו-C3b.
יש שלוש דרכים להפעיל את מערכת ההשלמה:
- Classic.
- Alternative.
- Lectin.
ביניהם, רק הראשון קשור למערכת התגובה החיסונית הנרכשת, בעוד שלשאר יש פעולה לא ספציפית.
בכל מסלולי ההפעלה, ניתן להבחין בין 2 שלבים:
- התחלה (או בעצם הפעלה) - מפעיל את כל מפל התגובות עד להיווצרות של C3/C5-convertase.
- ציטוליטי - פירושו היווצרות של קומפלקס התקפת ממברנה (MCF).
החלק השני של התהליך דומה בכל השלבים וכולל חלבונים C5, C6, C7, C8, C9. במקרה זה, רק C5 עובר הידרוליזה, בעוד השאר פשוט מתחברים ויוצרים קומפלקס הידרופובי שיכול לשלב ולחורר את הממברנה.
השלב הראשון מבוסס על השקה רציפה של הפעילות האנזימטית של חלבונים C1, C2, C3 ו-C4 על ידי ביקוע הידרוליטי לשברים גדולים (כבדים) וקטנים (קלים). היחידות המתקבלות מסומנות באותיות קטנות a ו-b. חלקם מבצעים את המעבר לשלב הציטוליטי, בעוד שאחרים פועלים כגורמים הומוראליים של התגובה החיסונית.
דרך קלאסית
המסלול הקלאסי של הפעלת המשלים מתחיל באינטראקציה של קומפלקס האנזים C1 עם קבוצת האנטיגן-נוגדנים. C1 הוא חלק מ-5 מולקולות:
- C1q (1).
- C1r (2).
- C1s (2).
בשלב הראשון של המפל, C1q נקשר לאימונוגלובולין. זה גורם לסידור מחדש קונפורמטיבי של כל קומפלקס C1, מה שמוביל להפעלה עצמית אוטוקטליטית שלו וליצירת האנזים הפעיל C1qrs, אשר מבקע את חלבון C4 ל-C4a ו-C4b. במקרה זה, הכל נשאר מחובר לאימונוגלובולין, ולכן, לממברנהפתוגן.
לאחר יישום האפקט הפרוטאוליטי, קבוצת האנטיגן - C1qrs מצמידה לעצמה את מקטע C4b. קומפלקס כזה הופך להיות מתאים לקישור ל-C2, שמתפצל מיד על ידי C1s ל-C2a ו-C2b. כתוצאה מכך נוצר ה-C3-convertase C1qrs4b2a, שהפעולה שלו יוצרת את ה-C5-convertase, שמפעיל את היווצרות MAC.
נתיב חלופי
הפעלה זו נקראת בטלה, שכן הידרוליזה של C3 מתרחשת באופן ספונטני (ללא השתתפות של מתווכים), מה שמוביל להיווצרות תקופתית ללא סיבה של C3-convertase. מסלול חלופי מתבצע כאשר עדיין לא נוצרה חסינות ספציפית לפתוגן. המפל מורכב מהתגובות הבאות:
- הידרוליזה ריקה של C3 ליצירת שבר C3i.
- C3i נקשר לפקטור B כדי ליצור את קומפלקס C3iB.
- גורם מוגבל B הופך זמין לפירוק על ידי חלבון D.
- שבר ה-Ba מוסר והקומפלקס C3iBb נשאר, שהוא ה-C3 convertase.
מהות ההפעלה הריקה היא שבשלב הנוזלי C3-convertase אינו יציב ומתבצע הידרוליזה מהירה. עם זאת, בהתנגשות עם הממברנה של הפתוגן, הוא מתייצב ומתחיל את השלב הציטוליטי עם היווצרות MAC.
מסלול לקטין
מסלול הלקטין דומה מאוד למסלול הקלאסי. ההבדל העיקרי טמון בראשוןשלב ההפעלה, שמתבצע לא באמצעות אינטראקציה עם אימונוגלובולין, אלא באמצעות קישור של C1q לקבוצות המן הסופיות הקיימות על פני תאי החיידק. הפעלה נוספת זהה לחלוטין לנתיב הקלאסי.
