במספר מחלות המוליטיות, פתולוגיות הגורמות לנטייה חריגה של דם ליצירת קרישי דם יוצרות קבוצה מיוחדת. היכולת המוגברת להקריש עשויה להיות נרכשת או גנטית במהותה. לפי הסטטיסטיקה, הגורמים השכיחים ביותר לטרומבופיליה תורשתית הם מוטציות בגנים F2 ו-F5, שאחד מהם נקרא "גורם ליידן".
קרישה מולדת מוגברת קשורה תמיד להפרעות בכמות או במבנה החלבונים המעורבים בקרישת הדם. במקרה של המוטציה של ליידן, זה נובע משינוי בהרכב חומצות האמינו של פרוטרומבין, המקודד על ידי גורם הקרישה F5.
מוטציית ליידן - מה זה?
ברפואה, מחלות מסוימות נקראות לפי סיבת התרחשותן. במקרה זה, אופי שם הפתולוגיה מצביע על כך שהמוטציה של ליידן היא הפרה הקשורה לשינוי חריג בחלק מהגנוטיפ האנושי. באופן פנוטי, זה מתבטא בסינתזה של צורה לא תקינה של אחד מגורמי הקרישה, מה שמוביל לשינוי בהומאוסטזיס לכיוון מוגבר של קרישת דם.
לכן, המוטציה של ליידן היא מחלה תורשתית, המתבטאת בנטייה להיווצרות קרישים לא תקינים שסותמים כלי דם, ונובעת משינוי בגן המקודד לגורם FV. הביטוי הסימפטומטי של פגם זה אופייני רק למספר קטן של נשאים של הפתולוגיה, אך הסיכון לפקקת גדל בסך הכל.
תדירות ההתרחשות של המוטציה בגן F5 (ליידן) זהה עבור גברים ונשים כאחד. פגם תורשתי זה הוא הגורם לפקקת ב-20-60% מהמקרים. בקרב כל האוכלוסייה האירופית, ל-5% מהאנשים יש את המוטציה של ליידן.
מאפיינים כלליים של המוטציה
המוטציה של ליידן מתבטאת בפולימורפיזם של הגן F5, המתבטא בהחלפת אחד מהנוקלאוטידים באחר. במקרה זה, אדנין מוחלף בגואנין במיקום G1691A של רצף התבנית. כתוצאה מכך, בסיום התמלול והתרגום, מסונתז חלבון, שהמבנה הראשוני שלו שונה מהגרסה המקורית (הנכונה) בחומצת אמינו אחת (ארגינין מוחלף בגלוטמין). זה נראה הבדל קל, אבל בדיוק זה גורם לחוסר ויסות של קרישת הדם.
כדי להבין את הקשר בין המרת חומצות אמינו בחלבון F5 לבין קרישיות יתר, יש צורך להבין כיצד נוצר קריש.נקודת המפתח בתהליך זה היא הפיכת פיברינוגן לפיברין, שקודמת לה שרשרת שלמה של תגובות.
איך נוצר קריש?
היווצרות פקקת מבוססת על פילמור של פיברינוגן, המוביל ליצירת רשת תלת מימדית מסועפת של חוטי חלבון שבתאי דם נתקעים בהם. כתוצאה מכך נוצר קריש שסותם את הכלי. עם זאת, מולקולות פיברינוגן מתחילות להתחבר זו לזו רק לאחר הפעלה פרוטאוליטית, המתבצעת על ידי חלבון הטרומבין. חלבון זה הוא שפועל כמנוף מפנה במעגל קרישת הדם. עם זאת, תרומבין קיים בדם בדרך כלל בצורה של הפרקורסור שלו, פרוטרומבין, אשר דורש שרשרת שלמה של תגובות עוקבות כדי להפעיל.
החלבונים המעורבים במפל זה נקראים גורמי קרישה. יש להם כינויים רומיים לפי סדר גילוים. רוב הגורמים הם חלבונים. המפעילים לכל חוליה הבאה בשרשרת התגובות הם הקודמת.
השקת מפל הקרישה מתחילה עם כניסת גורם הרקמה לכלי. לאחר מכן מופעלים חלבונים שונים לאורך השרשרת, מה שמוביל בסופו של דבר להמרה של פרוטרומבין לתרומבין. ניתן להשעות כל שלב במפל כתוצאה מהפעולה של המעכב המתאים.
פקטור V
פקטור V הוא חלבון פלזמה כדורי שנוצר בכבד ומעורב בתהליך הקרישה. חלבון זה שונהנקרא proaccelerin.
לפני הפעלת תרומבין, לחלבון FV יש מבנה חד-גדילי. לאחר ביקוע פרוטאוליטי עם הסרת תחום ה-D, המולקולה רוכשת את הקונפורמציה של שתי תת-יחידות המחוברות בקשרים לא-קוולנטיים חלשים. צורה זו של פרואקסלרין מכונה FVa.
חלבון FV מופעל פועל כקו-אנזים לגורם הקרישה Xa, אשר הופך פרוטרומבין לתרומבין. פרואקסלרין משמש כזרז לתגובה זו, ומאיץ אותה פי 350,000. לפיכך, ללא גורם V, השלב האחרון של מפל הקרישה ייקח זמן רב מאוד.
מנגנון הפעולה הפתולוגי של מוטציות
חלבון ה-FV הרגיל מושבת על ידי חלבון C, אשר נכנס לפעולה כאשר יש צורך להפסיק את הקרישה. פקטור C נקשר לאתר FVa ספציפי וממיר אותו לצורת FV, עוצר את הקטליזה של יצירת תרומבין. בנוכחות המוטציה של ליידן, מסונתז חלבון שאינו רגיש לפעולת חלבון C (APC), שכן החלפת חומצות האמינו מתרחשת בדיוק במקום האינטראקציה עם המעכב. כתוצאה מכך, לא ניתן לנטרל את פקטור Va, מה שמפחית מאוד את יעילותו של הרגולציה השלילית הנחוצה לעצירת היווצרות קריש דם ולאחר מכן להנזלתו.
לפיכך, אנו יכולים להסיק שהמוטציה של ליידן היא פתולוגיה המתבטאת באמצעות עמידות לפעילות נוגדת קרישה ובכך מגבירה את הסיכון לפקקת. תופעה זו נקראת חלבון-C-התנגדות.
מאפייני החלבון המוטנטי
בנוסף לעמידות לחלבון C, הפולימורפיזם של הגן F5 נותן לחלבון המסונתז על בסיסו שתי תכונות נוספות:
- יכולת לשפר את הפעלת הפרותרומבין;
- עלייה בפעילות הקופקטור ביחס להשבתת החלבון FVIIIa, המעורב בעיכוב הקרישה.
לכן, גורם המוטנטי V פועל בו-זמנית בשני כיוונים. מצד אחד הוא מתחיל את תהליך קרישת הדם, ומצד שני הוא מונע מחלבונים מווסתים לעצור אותו. אבל דווקא מנגנוני הדיכוי (דיכוי) מגנים על הגוף מפני ביטויים פתולוגיים של תגובות פיזיולוגיות רבות (למשל, דלקתיות).
לפיכך, אנו יכולים לומר שהמוטציה של ליידן היא תופעה תורשתית המשבשת את ויסות הירידה של קרישת הדם, ומגבירה את הסיכון לקרישי דם לא תקינים המזיקים לתפקוד התקין של הגוף. עם פתולוגיה כזו, אחד מגורמי הקרישה תמיד פעיל.
למרות זאת, כל היווצרות שנייה ונפוצה של קרישי דם אצל אנשים כאלה עדיין לא מתרחשת, מכיוון שחלבונים רבים מעורבים בקרישת דם, קשורים זה בזה ועם מערכות ויסות. לכן, שיבוש עבודתו של גורם אחד אינו מוביל לכשל רדיקלי של כל המנגנון של עיכוב הקרישה. בכל מקרה, גורם ה-V אינו מנוף שליטה מרכזי של מערכת הקרישה.
כתוצאה מכך, לטעון שהמוטציה של ליידן היא הפרעה גנטית שמובילה בהכרח לטרומבופיליה,באופן שגוי, שכן החלבון אינו פועל ישירות, אלא בעקיפין, באמצעות הפרה של מנגנון הבקרה השלילי. בנוסף לכיבוי של גורם V בגוף, ישנן דרכים נוספות לעצור את תהליך הקרישה. לכן, המוטציה של ליידן רק מחמירה את נטרול מערכת הקרישה, ואינה הורסת אותה לחלוטין.
בנוסף, הפתולוגיה מתבטאת רק כאשר היווצרות קריש דם כבר החלה מסיבה כלשהי. עד תחילת מפל הקרישה, נוכחות החלבון המוטנטי לא גורמת לשינויים בגוף.
פתוגנזה ותסמינים
ברוב המקרים, למוטציה של ליידן אין שום ביטוי סימפטומטי. המוביל יכול לחיות בשלום, אפילו לא לחשוד בקיומו. אבל לפעמים נוכחות של מוטציה מובילה להיווצרות תקופתית של קרישי דם. במקרה זה, התסמינים יהיו תלויים במיקום קרישי הדם.
הסיכון לפתח פקקת תלוי במספר הגנים של F5 שעברו מוטציה. נוכחות של עותק אחד מגדילה את הסבירות להיווצרות קרישים לא תקינים פי 8 בהשוואה לבעלים של הגנוטיפ הרגיל במקום זה. במקרה זה, המוטציה של ליידן נחשבת להטרוזיגוטית. אם יש הומוזיגוט בגנוטיפ (שני עותקים של הגן שעבר מוטציה), הסיכון לטרומבופיליה עולה עד פי 80.
לרוב ביטוי סימפטומטי של המוטציה של ליידן מעורר על ידי גורמים אחרים של פקקת, כולל:
- ירידה במחזור;
- פתולוגיות רציניות של מערכת הלב וכלי הדם;
- אורח חיים יושבני;
- לוקח טיפול הורמונלי חלופי(HRT);
- operations;
- הריון.
קרישה לא תקינה מתרחשת ב-10% מנשאי המוטציה. הפתולוגיה השכיחה ביותר מתבטאת ב-DVT (פקקת ורידים עמוקים).
פקקת ורידים עמוקים
פקקת ורידים עמוקים ממוקמת לרוב בגפיים התחתונות, אך יכולה להתפתח גם במוח, בעיניים, בכליות ובכבד. התרחשות של קרישי דם ברגליים עלולה להיות מלווה ב:
- נפיחות;
- pain;
- עלייה בטמפרטורה;
- אדום.
לפעמים DVT אינו סימפטומטי.
פקקת ורידים שטחית
פקקת של ורידים שטחיים עם מוטציה של ליידן היא הרבה פחות שכיחה מאשר ורידים עמוקים. זה מלווה בדרך כלל באדמומיות, חום ורגישות במקום הקריש.
היווצרות קריש בריאות
היווצרות קריש דם בריאות (אחרת תסחיף ריאתי) הוא אחד הביטויים המסוכנים של המוטציה של ליידן, המלווה בתסמינים כמו:
- קוצר נשימה פתאומי;
- כאב בחזה בעת שאיפה;
- ליחה מדממת בעת שיעול;
- טכיקרדיה.
פתולוגיה זו היא סיבוך של DVT ומתרחשת כאשר קריש דם מתנתק מדופן הווריד ועובר דרך הצד הימני של הלב אל הריאות, וחוסם את זרימת הדם.
סכנה למוטציה במהלך ההריון
במהלך ההריון, המוטציה של ליידןמלווה בסיכון קטן להפלה או לידה מוקדמת. השכיחות של תופעות כאלה בנשים עם פולימורפיזם של גן F5 גבוהה פי 2-3. הריון גם מגביר את הסיכון לפקקת אצל נשאי המוטציה.
כמה מחקרים מראים שנוכחות של פקטור ליידן מגבירה את הסבירות לפתח את מגוון הסיבוכים הבאים:
- רעלת הריון (לחץ דם גבוה);
- צמיחה עוברית איטית;
- הפרדה מוקדמת של השליה מדופן הרחם.
למרות הסיכונים הללו, לרוב הנשים עם מוטציה זו יש הריונות תקינים. לגורם ליידן יש אפילו יתרון מובהק בהפחתת הסבירות לדימום גדול לאחר לידה. עם זאת, מומלץ לכל הנשים עם המוטציה של ליידן להיות בפיקוח רפואי קפדני במהלך ההריון.
טיפול במחלות
הטיפול במוטציית ליידן מתבצע רק בנוכחות תרומבופיליה והוא סימפטומטי. אי אפשר לשלול את הגורם למחלה, שכן לרפואה אין שיטות המאפשרות לשנות את הגנום.
ביטויים פתולוגיים של המוטציה של ליידן מסולקים על ידי נטילת נוגדי קרישה. במקרה של פקקת חוזרת, תרופות אלו נרשמות על בסיס קבוע.
