אפשר לומר שגילוי הפניצילין בתחילת המאה הקודמת היה אירוע מהפכני. במהלך מלחמת העולם השנייה, האנטיביוטיקה הראשונה הצילה מיליוני חיילים פצועים מאלח דם. פניצילין הפך לתרופה יעילה ובו זמנית זולה לזיהומים חמורים רבים עם שברים חמורים, פצעים מוגלתיים. עם הזמן, סוגים אחרים של אנטיביוטיקה הופקו.
מאפיינים כלליים
כיום יש כבר מספר רב של תרופות השייכות לעולם העצום של האנטיביוטיקה - חומרים ממקור טבעי או סינטטי למחצה שיש להם יכולת להשמיד קבוצות מסוימות של פתוגנים או למנוע את גדילתם או רבייה שלהם. מנגנונים, ספקטרום הפעולה של אנטיביוטיקה יכולים להיות שונים. עם הזמן, סוגים ושינויים חדשים של אנטיביוטיקה מופיעים. השונות שלהם דורשת שיטתיות. בזמננו, סיווג האנטיביוטיקה מקובל לפי מנגנון וספקטרום הפעולה וכן לפי המבנה הכימי. לפי מנגנון הפעולה, הם מחולקים ל:
- בקטריוסטטי, מעכב גדילה אורבייה של מיקרואורגניזמים פתוגניים;
- קוטל חיידקים, שעוזרים להרוג חיידקים.
מנגנוני פעולה בסיסיים של אנטיביוטיקה:
- הפרה של דופן תא החיידק;
- דיכוי סינתזת חלבון בתא מיקרוביאלי;
- הפרה של חדירות הממברנה הציטופלזמית;
- עיכוב סינתזת RNA.
Beta-lactams - פניצילינים
לפי מבנה כימי, תרכובות אלה מסווגות כדלקמן.
אנטיביוטיקה של בטא-לקטם. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה lactam נקבע על ידי היכולת של קבוצה פונקציונלית זו לקשור אנזימים המעורבים בסינתזה של peptidoglycan, הבסיס של הממברנה החיצונית של תאי מיקרואורגניזם. כך, היווצרות דופן התא שלו מדוכאת, מה שעוזר לעצור את הצמיחה או רבייה של חיידקים. לבטא-לקטמים יש רעילות נמוכה ובמקביל פעולת חיידקים טובה. הם מייצגים את הקבוצה הגדולה ביותר ומחולקים לתת-קבוצות בעלות מבנה כימי דומה.
פניצילינים הם קבוצה של חומרים המבודדים ממושבה מסוימת של עובשים ופועלים כקוטלי חיידקים. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה מסדרת הפניצילין נובע מהעובדה שבהרס דופן התא של מיקרואורגניזמים, הם הורסים אותם. פניצילינים הם ממקור טבעי וחצי סינטטי והם תרכובות רחבות-ספקטרום - ניתן להשתמש בהן בטיפול במחלות רבות הנגרמות על ידי סטרפטוקוקוס וסטפילוקוקוס. חוץ מזה,יש להם תכונה של סלקטיביות, הפועלים רק על מיקרואורגניזמים, מבלי להשפיע על המאקרואורגניזם. לפניצילינים יש חסרונות, הכוללים הופעת עמידות חיידקית אליו. מבין הטבעיים, הנפוצים ביותר הם בנזילפניצילין, פנוקסימתילפניצילין, המשמשים למלחמה בזיהומי מנינגוקוק וסטרפטוקוק עקב רעילות נמוכה ועלות נמוכה. עם זאת, בשימוש ארוך טווח עלולה להתרחש חסינות הגוף לתרופה, מה שיוביל לירידה ביעילותה. פניצילינים חצי סינתטיים מתקבלים בדרך כלל מאלו טבעיים על ידי שינוי כימי כדי לתת להם את התכונות הרצויות - אמוקסיצילין, אמפיצילין. תרופות אלו פעילות יותר נגד חיידקים עמידים לביופניצילינים.
בטא-לקטמים אחרים
קפלוספורינים מתקבלים מפטריות באותו השם, והמבנה שלהן דומה למבנה של פניצילינים, מה שמסביר את אותן תגובות שליליות. צפלוספורינים מהווים ארבעה דורות. תרופות מהדור הראשון משמשות לעתים קרובות יותר בטיפול בזיהומים קלים הנגרמים על ידי סטפילוקוק או סטרפטוקוק. צפלוספורינים דור שני ושלישי פעילים יותר נגד חיידקים גרם שליליים, וחומרים מהדור הרביעי הם התרופות החזקות ביותר המשמשות לטיפול בזיהומים חמורים.
Carbapenems יעילים נגד חיידקים גראם חיוביים, גראם שליליים ואנאירוביים. היתרון שלהם הוא ההיעדרעמידות של חיידקים לתרופה גם לאחר שימוש ממושך.
מונובקטמים שייכים גם לבטא-לקטמים ויש להם מנגנון פעולה דומה של אנטיביוטיקה, המורכב מהשפעה על דפנות התא של חיידקים. הם משמשים לטיפול במגוון רחב של זיהומים.
Macrolides
זו הקבוצה השנייה. מקרולידים הם אנטיביוטיקה טבעית עם מבנה מחזורי מורכב. הם טבעת לקטונים מרובת איברים עם שאריות פחמימות מחוברות. תכונות התרופה תלויות במספר אטומי הפחמן בטבעת. ישנן תרכובות של 14, 15 ו-16 איברים. ספקטרום הפעולה שלהם על חיידקים הוא די רחב. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה על התא המיקרוביאלי מורכב מאינטראקציה שלהם עם ריבוזומים ובכך משבש את סינתזת החלבונים בתא המיקרואורגניזם על ידי דיכוי התגובות של הוספת מונומרים חדשים לשרשרת הפפטידים. מצטברים בתאי מערכת החיסון, מקרולידים מבצעים גם הרס תוך תאי של חיידקים.
מאקרולידים הם הבטוחים והפחות רעילים מבין האנטיביוטיקה המוכרת והם יעילים לא רק נגד חיידקים גראם-חיוביים אלא גם נגד חיידקים גראם-שליליים. בעת השימוש בהם, תגובות לוואי לא רצויות אינן נצפו. אנטיביוטיקה זו מאופיינת בהשפעה בקטריוסטטית, אך בריכוזים גבוהים היא יכולה להיות בעלת השפעה חיידקית על פנאומוקוקים וכמה מיקרואורגניזמים אחרים. לפי שיטת ההכנה מחולקים מקרולידים לטבעיים וחצי סינתטיים.
התרופה הראשונה מסוג של מקרולידים טבעיים היה אריתרומיצין, שהושג באמצע המאה הקודמת ושומש בהצלחה נגד חיידקים גרם חיוביים עמידים בפניצילינים. דור חדש של תרופות בקבוצה זו הופיע בשנות ה-70 של המאה ה-20 ועדיין נמצא בשימוש פעיל.
מקרולידים כוללים גם אנטיביוטיקה חצי סינתטית - אזולידים וקטולידים. במולקולת אזוליד, אטום חנקן נכלל בטבעת הלקטונים בין אטומי הפחמן התשיעי לעשירי. נציג האזולידים הוא azithromycin בעל קשת רחבה של פעולה ופעילות בכיוון של חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים, חלקם אנאירובים. הוא יציב הרבה יותר בסביבה חומצית מאשר אריתרומיצין, ויכול להצטבר בו. Azithromycin משמש למגוון מחלות של דרכי הנשימה, מערכת גניטורינארית, מעיים, עור ואחרות.
קטולידים מתקבלים על ידי הוספת קבוצת קטו לאטום השלישי של טבעת הלקטונים. הם נבדלים על ידי פחות התרגלות של חיידקים בהשוואה למקרולידים.
Tetracyclines
טטרציקלינים שייכים לקבוצת הפוליקטידים. מדובר באנטיביוטיקה רחבת טווח עם אפקט בקטריוסטטי. הנציג הראשון שלהם, chlortetracycline, בודד באמצע המאה הקודמת מאחת התרבויות של actinomycetes, הם נקראים גם פטריות קורנות. כמה שנים מאוחר יותר, אוקסיטטרציקלין הושג ממושבה של אותן פטריות. הנציג השלישי של קבוצה זו הוא טטרציקלין, שנוצר לראשונה על ידי שינוי כימי של נגזרת הכלור שלו, וכעבור שנה גם בודד מאקטינומיציטים. אַחֵרתרופות מקבוצת הטטרציקלין הן נגזרות חצי סינתטיות של תרכובות אלו.
כל החומרים הללו דומים במבנה הכימי ובתכונותיהם, בפעילות נגד צורות רבות של חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים, כמה וירוסים ופרוטוזואה. הם גם עמידים להרגלות של מיקרואורגניזמים. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה על תא חיידק הוא דיכוי תהליכי הביוסינתזה של חלבונים בו. כאשר מולקולות התרופה פועלות על חיידקים גרם שליליים, הן עוברות לתא באמצעות דיפוזיה פשוטה. מנגנון החדירה של חלקיקי אנטיביוטיקה לחיידקים גראם חיוביים עדיין לא נחקר מספיק, אולם ישנה הנחה שמולקולות טטרציקלין מקיימות אינטראקציה עם יוני מתכת מסוימים הנמצאים בתאי חיידקים ליצירת תרכובות מורכבות. במקרה זה, השרשרת נשברת בתהליך היווצרות החלבון הדרוש לתא החיידק. ניסויים הראו שריכוזים בקטריוסטטיים של כלורטטרציקלין מספיקים כדי לדכא סינתזת חלבון, אולם נדרשים ריכוזים גבוהים של התרופה כדי לעכב את הסינתזה של חומצות גרעין.
טטרציקלינים משמשים במאבק במחלות כליות, בזיהומים שונים בעור, בדרכי הנשימה ובמחלות רבות אחרות. במידת הצורך הם מחליפים את הפניצילין, אך בשנים האחרונות ירד באופן ניכר השימוש בטטרציקלינים, מה שקשור להופעת עמידות מיקרוביאלית לקבוצת אנטיביוטיקה זו. השימוש בזהאנטיביוטיקה כתוסף למזון לבעלי חיים, מה שהוביל לירידה בסגולותיה הרפואיות של התרופה עקב הופעת עמידות לה. כדי להתגבר על זה, נקבעים שילובים עם תרופות שונות בעלות מנגנון שונה של פעולה אנטי-מיקרוביאלית של אנטיביוטיקה. לדוגמה, האפקט הטיפולי מוגבר על ידי שימוש בו-זמני של טטרציקלין וסטרפטומיצין.
Aminoglycosides
אמינוגליקוזידים הם אנטיביוטיקה טבעית וחצי סינתטית עם קשת פעולה רחבה במיוחד, המכילה שאריות אמינוסוכרים במולקולה. האמינוגליקוזיד הראשון היה סטרפטומיצין, מבודד ממושבה של פטריות קורנות כבר באמצע המאה הקודמת והיה בשימוש פעיל בטיפול בזיהומים רבים. בהיותן קוטל חיידקים, האנטיביוטיקה של הקבוצה המוזכרת יעילה אפילו עם חסינות מופחתת מאוד. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה על תא מיקרוביאלי הוא יצירת קשרים קוולנטיים חזקים עם חלבוני הריבוזומים של המיקרואורגניזם והרס תגובות סינתזת חלבונים בתא החיידק. מנגנון ההשפעה החיידקית של אמינוגליקוזידים לא נחקר במלואו, בניגוד להשפעה הבקטריוסטטית של טטרציקלינים ומקרולידים, שגם משבשים את סינתזת החלבון בתאי החיידק. עם זאת, ידוע כי אמינוגליקוזידים פעילים רק בתנאים אירוביים, ולכן הם אינם יעילים במיוחד ברקמות עם אספקת דם לקויה.
לאחר הופעת האנטיביוטיקה הראשונה - פניצילין וסטרפטומיצין, הם החלו להיות בשימוש כה נרחב בטיפול בכל מחלות, עד שמהר מאוד התעוררה בעיית המיקרואורגניזמים שהתרגלו לתרופות אלו. כַּיוֹםסטרפטומיצין משמש בעיקר בשילוב עם תרופות אחרות מהדור החדש לטיפול בשחפת או בזיהומים נדירים כגון מגיפה. במקרים אחרים, קנאמיצין הוא prescribed, שהוא גם אנטיביוטיקה aminoglycoside דור ראשון. עם זאת, בשל הרעילות הגבוהה של קנאמיצין, גנטמיצין, תרופה מהדור השני, מועדפת כיום, ותרופת האמינוגליקוזידים מהדור השלישי היא אמיקצין, המשמשת רק לעתים רחוקות כדי למנוע ממיקרואורגניזמים להתמכר אליו.
Levomycetin
Levomycetin, או chloramphenicol, היא אנטיביוטיקה טבעית עם ספקטרום הפעילות הרחב ביותר, הפעילה נגד מספר לא מבוטל של מיקרואורגניזמים גרם חיוביים וגרם שליליים, וירוסים גדולים רבים. על פי המבנה הכימי, נגזרת זו של ניטרופניל-אלקילאמינים התקבלה לראשונה מתרבות של אקטינומיציטים באמצע המאה ה-20, וכעבור שנתיים היא הופקה גם בצורה כימית.
Levomycetin יש השפעה בקטריוסטטית על מיקרואורגניזמים. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה על תא חיידק הוא דיכוי פעילותם של זרזים ליצירת קשרים פפטידים בריבוזומים במהלך סינתזת חלבון. עמידות חיידקים ל-levomycetin מתפתחת לאט מאוד. התרופה משמשת לטיפול בטיפוס או דיזנטריה.
גליקופפטידים וליפופפטידים
גליקופפטידים הם תרכובות פפטידים מחזוריות שהן אנטיביוטיקה טבעית או סינטטית למחצה עם ערך צרספקטרום הפעולה על זנים מסוימים של מיקרואורגניזמים. יש להם השפעה חיידקית על חיידקים גרם חיוביים, ויכולים להחליף פניצילין גם במקרה של עמידות אליו. ניתן להסביר את מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה על מיקרואורגניזמים על ידי יצירת קשרים עם חומצות האמינו של הפפטידוגליקן של דופן התא, ובכך, דיכוי הסינתזה שלהם.
הגליקופפטיד הראשון, ונקומיצין, הושג מאקטינומיציטים שנלקחו מאדמה בהודו. זוהי אנטיביוטיקה טבעית הפועלת באופן פעיל על מיקרואורגניזמים גם בעונת הרבייה. בתחילה נעשה שימוש בוונקומיצין כתחליף לפניצילין במקרים של אלרגיה אליו בטיפול בזיהומים. עם זאת, עליית העמידות לתרופות הפכה לבעיה רצינית. בשנות ה-80 הושג טייקופלנין, אנטיביוטיקה מקבוצת הגליקופפטידים. זה נקבע עבור אותם זיהומים, ובשילוב עם gentamicin, זה נותן תוצאות טובות.
בסוף המאה ה-20 הופיעה קבוצה חדשה של אנטיביוטיקה - ליפופפטידים מבודדים מסטרפטומיציטים. לפי המבנה הכימי שלהם, הם ליפופפטידים מחזוריים. מדובר באנטיביוטיקה צר-ספקטרום עם השפעה חיידקית נגד חיידקים גרם חיוביים, וכן סטפילוקוקים עמידים לתרופות בטא-לקטם וגליקופפטידים.
מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה שונה באופן משמעותי מאלה שכבר ידועים - בנוכחות יוני סידן ליפופפטיד יוצר קשרים חזקים עם קרום תא החיידק, מה שמביא לדה-פולריזציה שלו ולשיבוש סינתזת החלבון, כתוצאה מכך. מהם מת התא המזיק. ראשוןחבר במחלקת הליפופפטידים הוא דפטומיצין.
דפטומיצין
Polyenes
הקבוצה הבאה היא אנטיביוטיקה מפוליאן. כיום יש גל עצום של מחלות פטרייתיות שקשה לטפל בהן. כדי להילחם בהם, נועדו חומרים אנטי פטרייתיים - אנטיביוטיקה פוליאנית טבעית או סינטטית למחצה. התרופה האנטי-פטרייתית הראשונה באמצע המאה הקודמת הייתה ניסטטין, שבודד מתרבות של סטרפטומיציטים. במהלך תקופה זו נכללו בפרקטיקה הרפואית אנטיביוטיקות רבות מפוליאן שהתקבלו מתרבויות פטרייתיות שונות - גריסאופולווין, לבורין ואחרות. כעת כבר נעשה שימוש בפוליאנים מהדור הרביעי. הם קיבלו את שמם הנפוץ בשל נוכחותם של מספר קשרים כפולים במולקולות.
מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה מפוליאן נובע מיצירת קשרים כימיים עם סטרולים של ממברנות תאים בפטרייה. מולקולת הפוליאן משולבת כך בממברנת התא ויוצרת תעלת תיל יונית שדרכה עוברים מרכיבי התא אל החוץ, מה שמוביל לסילוקו. פוליאנים הם פטרייתיים במינונים נמוכים וקוטלי פטריות במינונים גבוהים. עם זאת, פעילותם אינה משתרעת על חיידקים ווירוסים.
פולימיקסינים הם אנטיביוטיקה טבעית המיוצרים על ידי חיידקים היוצרים נבגי אדמה. בטיפול, הם מצאו יישום בשנות ה-40 של המאה הקודמת. תרופות אלו מאופיינות בפעולה חיידקית, הנגרמת על ידי פגיעה בממברנה הציטופלזמית של התא של המיקרואורגניזם, הגורמת למותו. פולימיקסינים יעילים נגד חיידקים גראם שליליים ולעתים רחוקות הם יוצרים הרגלים. עם זאת, רעילות גבוהה מדי מגבילה את השימוש בהם בטיפול. תרכובות מקבוצה זו - polymyxin B sulfate ו-polymyxin M sulfate משמשות לעתים רחוקות ורק כתרופות מילואים
אנטיביוטיקה אנטי-אופלסטית
אקטינומיצינים מיוצרים על ידי כמה פטריות קורנות ויש להם אפקט ציטוסטטי. אקטינומיצינים טבעיים הם כרומופפטידים במבנה, שונים בחומצות אמינו בשרשראות הפפטידים, שקובעות את פעילותם הביולוגית. אקטינומיצינים מושכים תשומת לב רבה של מומחים כאנטיביוטיקה נגד גידולים. מנגנון הפעולה שלהם נובע מיצירת קשרים יציבים מספיק של שרשראות הפפטידים של התרופה עם הסליל הכפול של ה-DNA של המיקרואורגניזם וחסימת סינתזת ה-RNA כתוצאה מכך.
Dactinomycin, שהושג בשנות ה-60 של המאה ה-20, הייתה התרופה האנטי-גידולית הראשונה ששימשה בטיפול אונקולוגי. עם זאת, בשל המספר הרב של תופעות הלוואי, תרופה זו משמשת לעתים רחוקות. כעת הושגו עוד תרופות נגד סרטן פעילות.
Anthracyclines הם חומרים אנטי-גידוליים חזקים במיוחד המבודדים מסטרפטומיציטים. מנגנון הפעולה של אנטיביוטיקה קשור ליצירת קומפלקסים משולשים עם שרשראות DNA ושבירת שרשראות אלו. מנגנון שני של פעולה אנטי-מיקרוביאלית אפשרי גם הוא, עקב ייצור של רדיקלים חופשיים המחמצנים תאים סרטניים.
מבין האנתרציקלינים הטבעיים ניתן לציין דאונורוביצין ודוקסורוביצין. סיווג האנטיביוטיקה לפי מנגנון הפעולה על חיידקים מסווג אותם כקוטלי חיידקים. עם זאת, הרעילות הגבוהה שלהם אילצה את החיפוש אחר תרכובות חדשות שהושגו באופן סינטטי. רבים מהם נמצאים בשימוש מוצלח באונקולוגיה.
אנטיביוטיקה נכנסה זה מכבר לרפואה ולחיי אדם. הודות להם, מחלות רבות הובסו, אשר במשך מאות שנים נחשבו חשוכות מרפא. נכון להיום, יש מגוון כל כך של תרכובות אלו שנדרש לא רק סיווג האנטיביוטיקה לפי מנגנון וספקטרום הפעולה, אלא גם לפי מאפיינים רבים אחרים.
