המה הוא פורפירין, שבמרכז המולקולה שלו יש יוני ברזל Fe2+, הנכללים במבנה בשני קשרים קוולנטיים ושני קשרי קואורדינציה. פורפירינים הם מערכת של ארבעה פירולים מאוחדים בעלי תרכובות מתילן (-CH=).
למולקולת ההם יש מבנה שטוח. תהליך החמצון הופך את ההם להמטין, המכונה Fe3+.
שימוש באבני חן
Heme היא קבוצה ערמונית של לא רק המוגלובין ונגזרותיו, אלא גם מיוגלובין, קטלאז, פרוקסידאז, ציטוכרומים, האנזים טריפטופן פירולאז, המזרז את החמצון של טרופטופן לפורמילקינורנין. ישנם שלושה מובילים בתוכן ג'מה:
- אריתרוציטים, המורכבים מהמוגלובין;
- תאי שריר שיש להם מיוגלובין;
- תאי כבד עם ציטוכרום P450.
בהתאם לתפקוד התאים, סוג החלבון משתנה, כמו גם פורפירין בהמה. המוגלובין heme כולל פרוטופורפירין IX, וציטוכרום אוקסידאז מכיל פורמילפורפירין.
איך נוצר heme?
ייצור חלבונים מתרחש בכל רקמות הגוף, אך סינתזת ההמה היצרנית ביותר מתרחשת בשני איברים:
- מח עצם מייצר רכיב שאינו חלבון לייצור המוגלובין;
- hepatocytes מייצרים חומרי גלם עבור ציטוכרום P450.
במטריקס המיטוכונדריאלי, האנזים התלוי בפירידוקסאל aminolevulinate synthase הוא זרז ליצירת חומצה 5-aminolevulinic (5-ALA). בשלב זה, גליצין וסוציניל-CoA, תוצר של מחזור קרבס, מעורבים בסינתזה של heme. Hem מעכב תגובה זו. ברזל, להיפך, מעורר את התגובה ברטיקולוציטים בעזרת חלבון קושר. עם מחסור בפוספט פירידוקסלי, הפעילות של סינתאז aminolevulinate פוחתת. קורטיקוסטרואידים, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, ברביטורטים וסולפנאמידים הם ממריצים של סינתאז aminolevulinate. התגובות נגרמות על ידי עליה בצריכת heme על ידי ציטוכרום P450 לייצור חומר זה על ידי הכבד.
5-aminolevulinic acid, או porphobilinogen synthase, חודרת לציטופלזמה מהמיטוכונדריה. אנזים ציטופלזמי זה מכיל, בנוסף למולקולת הפורפובילינוגן, עוד שתי מולקולות של חומצה 5-aminolevulinic. במהלך סינתזה של heme, התגובה מעוכבת על ידי יוני heme ועופרת. לכן רמה מוגברת בשתן ובדם של חומצה 5-aminolevulinic פירושה הרעלת עופרת.
דמינציה של ארבע מולקולות של פורפיבילינוגן מפורפובילינוגן דמינאז להידרוקסי-מתיל-בילאן מתרחשת בציטופלזמה. יתר על כן, המולקולה יכולה להפוך ל-upoporphyrinogen I ו-decarboxylate לקו-פרופורפירינוגן I. Uroporphyrinogen III מתקבל בתהליך של התייבשות של הידרוקסי-מתיל-בילאן באמצעות אנזים קו-סינטאז של זהמולקולות.
Decarboxylation של uroporphyrinogen ל-coproporphyrinogen III נמשכת בציטופלזמה לחזרה נוספת למיטוכונדריה של התאים. במקביל, coproporphyrinogen III oxidase decarboxylates מולקולות של protoporphyrinogen IV (+ O2, -2CO2) על ידי חמצון נוסף (-6H+) ל-protoporphyrin V בעזרת protoporphyrin oxidase. השילוב של Fe2+ בשלב האחרון של האנזים ferrochelatase לתוך מולקולת protoporphyrin V משלים את סינתזת ההמה. ברזל מגיע מפריטין.
תכונות של סינתזת המוגלובין
ייצור המוגלובין הוא ייצור של המם וגלובין:
- heme מתייחס לקבוצת תותבת שמתווכת את הקישור ההפיך של חמצן להמוגלובין;
- globin הוא חלבון המקיף ומגן על מולקולת ההם.
בסינתזת heme, האנזים ferrochelatase מוסיף ברזל לטבעת של מבנה הפרוטפורפירין IX כדי לייצר heme, שרמות נמוכות שלו קשורות לאנמיה. מחסור בברזל, כגורם השכיח ביותר לאנמיה, מפחית את ייצור ההם ושוב מפחית את רמת ההמוגלובין בדם.
מספר תרופות ורעלים חוסמים ישירות את סינתזת ההם, ומונעים מאנזימים להשתתף בביוסינתזה שלו. עיכוב סינתזה תרופתי שכיח בילדים.
תצורת גלובין
שתי שרשראות גלובין שונות (לכל אחת מולקולת ההם שלה) משתלבות ויוצרות המוגלובין. כבר בשבוע הראשון של העובר, שרשרת האלפא משתלבת עם שרשרת הגמא. לאחר לידת הילד, המיזוגמתרחש עם שרשרת הבטא. זה השילוב של שתי שרשראות אלפא ושתיים אחרות שמרכיבות את מולקולת ההמוגלובין השלמה.
השילוב של שרשראות אלפא וגמא יוצר המוגלובין עוברי. השילוב של שתי שרשראות אלפא ושתי בטא נותן המוגלובין "בוגר" השורר בדם 18-24 שבועות מהלידה.
חיבור של שתי שרשראות יוצר דימר - מבנה שאינו מעביר חמצן ביעילות. שני הדימרים יוצרים טטרמר, שהוא הצורה התפקודית של המוגלובין. קומפלקס של מאפיינים ביו-פיזיקליים שולט בקליטת החמצן על ידי הריאות ובשחרורו ברקמות.
מנגנונים גנטיים
גנים המקודדים שרשראות אלפא גלובין ממוקמים על כרומוזום 16, ולא שרשראות אלפא - על כרומוזום 11. בהתאם, הם נקראים "לוקוס אלפא גלובין" ו"לוקוס בטא גלובין". הביטויים של שתי קבוצות הגנים מאוזנים היטב לתפקוד תקין של אריתרוציטים. חוסר איזון מוביל להתפתחות תלסמיה.
לכל כרומוזום 16 יש שני גנים של אלפא גלובין זהים. מכיוון שלכל תא יש שני כרומוזומים, ארבעה מהגנים הללו נמצאים בדרך כלל. כל אחד מהם מייצר רבע משרשרות הגלובין אלפא הנדרשות לסינתזת המוגלובין.
הגנים של מוקד הבטא-גלובין של הלוקוס ממוקמים ברצף, החל מהאתר הפעיל במהלך ההתפתחות העוברית. הרצף הוא כדלקמן: אפסילון גמא, דלתא ובטא. ישנם שני עותקים של גן הגמאכל כרומוזום 11, והשאר קיימים בעותקים בודדים. לכל תא יש שני גנים בטא גלובין, המבטאים כמות חלבון התואמת בדיוק לכל אחד מארבעת הגנים של אלפא גלובין.
טרנספורמציות המוגלובין
מנגנון האיזון ברמה הגנטית עדיין לא מוכר לרפואה. כמות משמעותית של המוגלובין עוברי מאוחסנת בגופו של הילד במשך 7 - 8 חודשים לאחר הלידה. לרוב האנשים יש רק כמויות עקביות, אם בכלל, של המוגלובין עוברי לאחר הינקות.
השילוב של שני גנים אלפא ובטא מייצר המוגלובין A למבוגרים תקין. גן הדלתא, הממוקם בין גמא לבטא בכרומוזום 11, מייצר כמות קטנה של דלתא גלובין בילדים ומבוגרים - המוגלובין A2, שהוא פחות יותר מ-3% סנאי.
ALK ratio
קצב היווצרות ההם מושפע מהיווצרות חומצה aminolevulinic, או ALA. הסינטאז שמתחיל תהליך זה מוסדר בשתי דרכים:
- באופן אלוסטרי בעזרת אנזימים אפקטורים המיוצרים במהלך התגובה עצמה;
- ברמה הגנטית של ייצור האנזים.
הסינתזה של heme והמוגלובין מעכבת את הייצור של aminolivulinate synthase, ויוצרות משוב שלילי. הורמונים סטרואידים, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, אנטיביוטיקה סולפונאמידים מעוררים את הייצור של סינתאז. על רקע נטילת תרופות, עולה ספיגת ההם במערכת הציטוכרום P450, החשובה לייצור תרכובות אלו על ידי הכבד.
גורמי ייצור Hem
מופעלויסות סינתזה של heme דרך רמת סינתאז ALA משתקף בגורמים אחרים. גלוקוז מאט את תהליך פעילות ALA synthase. כמות הברזל בתא משפיעה על הסינתזה ברמת התרגום.
MRNA יש לולאת סיכת ראש באתר ההתחלה של התרגום - אלמנט רגיש לברזל. ירידה ברמת סינתזת הברזל עוצרת, ברמה גבוהה, את אינטראקציה של החלבון עם קומפלקס של ברזל, ציסטאין וגופרית אנאורגנית, המשיג איזון בין ייצור heme ו-ALA.
הפרעות סינתזה
הפרה בתהליך סינתזת heme של ביוכימיה מתבטאת בחסר של אחד האנזימים. התוצאה היא התפתחות של פורפיריה. הצורה התורשתית של המחלה קשורה להפרעות גנטיות, בעוד שהצורה הנרכשת מתפתחת בהשפעת תרופות רעילות ומלחי מתכות כבדות.
מחסור באנזימים מתבטא בכבד או באדמית, מה שמשפיע על הגדרת קבוצת הפורפיריה - כבדית או אריתרופואטית. המחלה יכולה להופיע בצורות אקוטיות או כרוניות.
הפרעות בסינתזת ההם קשורות להצטברות של תוצרי ביניים - פורפירינוגנים, אשר מתחמצנים. מקום ההצטברות תלוי בלוקליזציה - באריתרוציטים או הפטוציטים. רמת הצטברות המוצרים משמשת לאבחון פורפיריה.
פורפירינוגנים רעילים יכולים לגרום ל:
- הפרעות נוירופסיכיאטריות;
- נגעים בעור עקב רגישות לאור;
- שיבוש של המערכת הרשתית-אנדותל של הכבד.
השתן הופך לסגול עם עודף פורפיריניםצֵל. עודף של aminolevulinate synthase בהשפעת תרופות או ייצור של הורמונים סטרואידים בגיל ההתבגרות עלול לגרום להחמרה של המחלה.
סוג פורפיריה
פורפיריה חריפה לסירוגין קשורה לפגם בגן המקודד לדמינאז ומוביל להצטברות של 5-ALA ופורפובילינוגן. התסמינים הם שתן כהה, paresis של שרירי הנשימה, אי ספיקת לב. החולה מתלונן על כאבי בטן, עצירות, הקאות. המחלה יכולה להיגרם על ידי נטילת משככי כאבים ואנטיביוטיקה.
פורפיריה אריתרופואטית מולדת קשורה לפעילות נמוכה של אורופורפירינוגן-III-קוסינטאז ורמות גבוהות של אורופורפירינוגן-I-סינתאז. התסמינים הם רגישות לאור, המתבטאת בסדקים בעור, חבורות.
קופרופורפיריה תורשתית קשורה למחסור בקופרופורפירינוגן אוקסידאז, המעורב בהמרה של קופרופורפירינוגן III. כתוצאה מכך, האנזים מתחמצן באור לקופרופורפירין. חולים סובלים מאי ספיקת לב ורגישות לאור.
פורפיריה פסיפס היא הפרעה שבה ישנה חסימה חלקית של ההמרה האנזימטית של פרוטופורפירינוגן ל-heme. הסימנים הם קרינת שתן ורגישות לאור.
טרדור פורפיריה עורית מופיעה עם נזק לכבד על רקע אלכוהוליזם ועודף ברזל. ריכוזים גבוהים של אורופפירינים מסוג I ו-III מופרשים בשתן, נותנים לו צבע ורדרד וגורמים לקרינה.
פרוטופורפיריה אריתרופואטית מעוררת על ידי נמוךפעילות האנזים ferrochelatase במיטוכונדריה, מקור לברזל לסינתזה של heme. התסמינים הם אורטיקריה חריפה בהשפעת קרינה אולטרה סגולה. רמות גבוהות של פרוטופורפירין IX מופיעות באריתרוציטים, בדם ובצואה. תאי דם אדומים ועור לא בשלים לעתים קרובות זוהרים באור אדום.
