המאמר יציג את האפיון של אגוניסטים לקולטן אימידאזולין.
תרופות שמחלישות את החלקים המרכזיים של השליטה הסימפתטית של הלב וכלי הדם תופסות מקום משמעותי בין התרופות המודרניות נגד יתר לחץ דם.
כיום, הנושא של שיפור תרופות נגד יתר לחץ דם הפועלות באופן מרכזי על בסיס הרעיון של קולטנים מסוג אימידאזולין היא אקטואלית. כבר יוצרו ארבעה אגוניסטים סלקטיביים לקולטן אימידאזולין. התרופות מיוצרות תחת שמות מסחריים שונים. הסוכנים העיקריים של קבוצה זו הם מוקסונידין (Cint, Physiotens) ו-rilmenidine (Tenaxum, Albarel). אלו הן התרופות הפופולריות ביותר שנמצאות ברשימת אגוניסטים לקולטן אימידאזולין.
ספציפיות פונקציונלית ולוקליזציה של קולטנים
קולטניםאימידאזולין מתחלק בדרך כלל לשתי קבוצות עיקריות, הנקראות I1 ו-I2.
סיווג, משמעותם ותכונותיהם הפונקציונליות מהווים בסיס למחקרים מדעיים רבים.
I1-רצפטורים ממוקמים בקרומים הנוירונים של גזע המוח, בכליות, בתאי החומר של מדולה יותרת הכליה, בטסיות הדם ובלבלב. בדיוק עם עירור הקולטנים השולט מסוג זה קשורה ההשפעה של תרופות מודרניות נגד יתר לחץ דם. קולטנים מסוג I2 ממוקמים בתאי העצב של קליפת המוח, טסיות הדם, הכבד והכליות. חשיבותם כאובייקט לכאורה להשפעה תרופתית נחקרה עד כה במידה פחותה.
בואו נשקול את מנגנון הפעולה של אגוניסטים לקולטן אימידאזולין.
מנגנון פעולה
המטרה העיקרית לתרופות להורדת לחץ דם היא קולטנים מרכזיים של אימידאזולין מסוג I1, הממוקמים באזור ה-Ventrolateral rostral של medulla oblongata. הפעלתם מובילה לירידה בטון של המרכז המוטורי של הכלים, לירידה בפעילות העצבים הסימפתטיים, עקב כך חלה היחלשות של שחרור הנוראפינפרין מהנוירונים האדרנרגיים. בנוסף למנגנון זה, ישנה ירידה בייצור האדרנלין על ידי בלוטות יותרת הכליה, שגם בהן יש קולטנים לאמידאזולין I1. התוצאה של השפעה כזו היא ירידה בטון של כלי התנגדות, עלייה ביציבות החשמלית של שריר הלב וברדיקרדיה.
בין היתר, קולטני אימידאזולין נמצאים על גבי ממברנותמיטוכונדריה של האפיתל של הצינוריות ובכליות.
גירוי שלהם (רוב החוקרים מאמינים שהקולטנים האלה הם מסוג I1), מה שמוביל לדיכוי ספיגה חוזרת של יוני נתרן והשפעה משתנת, מעורב גם בהפעלת ההשפעה של hypotensive. הדבר מקל גם על ידי ירידה בייצור הרנין, הנובעת בחלקה מירידה בהשפעות סימפטיות.
כאשר מעוררים אותם בתאי ה-β-איים של לנגרהנס של הלבלב, קולטני I1 גורמים להפרשה מוגברת של אינסולין, המגיב לעומס פחמימות וגורם להשפעה היפוגליקמית.
בואו נשקול את האגוניסטים היעילים ביותר לקולטנים לאימידאזולין.
Moxonidine (Cint, Physiotens)
לתרופה אין כמעט השפעה על קולטני α-אדרנרגיים והיא מעוררת באופן סלקטיבי את קולטני I1 imidazoline ב-medulla oblongata. כתוצאה מכך יורד טונוס העצבים הסימפתטי, עקב כך יורדת ההתנגדות הכוללת של כלי הדם ההיקפיים ובמידה פחותה, עוצמת התכווצויות הלב ותדירותן. נפח הפליטה של הלב כמעט ללא שינוי. ירידה בדרישת חמצן שריר הלב. פעולה כזו הוכחה ניסיוני של מוקסונידין כמגן על הלב. זה מפחית בצורה חלקה ויעילה את הלחץ הדיאסטולי והסיסטולי, מפחית את רמת האנגיוטנסין-II, נוראפינפרין ואלדוסטרון בדם, פעילות רנין. מאפיין חשוב של מוקסונידין הוא מניעת התפתחות והפחתה של היפרטרופיה של שריר הלב שכבר קיימת אצל המטופל.
חוץ מזהבנוסף, לתרופה יש השפעה היפוגליקמית נלווית, עקב עירור קולטני הלבלב של אימידאזולין. זה מורכב מהגברת האספקה של גלוקוז לתאים, סינתזה חזקה יותר של גליקוגן. הוכחה גם ההשפעה של מוקסינידין להורדת השומנים.
האחרון נספג בצורה מושלמת במערכת הקיבה והמעיים (כ-90%). הוא מופרש דרך הכליות בעיקר ללא שינוי (דרך הכבד במידה פחותה), עם זאת, אין הצטברות משמעותית גם עם אי ספיקת כליות בינונית וקונה. ההשפעה היורדנית של אגוניסט קולטן אימידאזולין זה נמשכת כיום. התרגלות למוקסונידין ותסמונת גמילה לא נרשמות.
אינדיקציות של כלי זה
יתר לחץ דם עורקי סימפטומטי ויתר לחץ דם, במיוחד בשילוב עם סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר ("תסמונת מטבולית"), כמו גם דיכוי משברי יתר לחץ דם.
מהן האינדיקציות לאגוניסט לקולטן אימידאזולין? אם הטיפול מתוכנן, הכמות הראשונית של מוקסונידין היא 0.2 מ"ג בבוקר פעם ביום (בעל פה לאחר או במהלך ארוחה). עם יעילות לא מספקת לאחר שבועיים, המינון גדל ל-0.4 מ"ג בבוקר או 0.2 מ"ג בערב ובבוקר. הכמות הבודדת המקסימלית היא 0.4 מ"ג, ליום - 0.6 מ"ג. אם תפקוד הפרשת הכליה נפגע, מינון בודד הוא 0.2 מ"ג, ליום (אם מחולקים לשתי מנות) - מקסימום 0.4 מ"ג. התרופה נספגת באופן מלא ומהיר במיוחד גם כאשר נלקחת מתחת ללשון, בהצלחהמוקסונידין משמש במשברים של יתר לחץ דם תת לשוני (פעם אחת 0.4 מ"ג בצורה מרוסקת), בשילוב עם חוסמי תעלות סידן או לבד, במיוחד עם איסרדיפין.
נתונים מאת Nikitina A. N. מצביעים על כך שבמקרה זה, לאחר 20 דקות, יש ירידה, ולאחר שעה - היעלמות של רעש בראש וכאבי ראש, הסמקה של הפנים. הלחץ הסיסטולי יורד בהדרגה בכ-19-20%, ב-14-15 - דיאסטולי, ב-8-10 - דופק.
במהלך הטיפול עם מוקסונידין, יש לנטר לחץ מתמיד.
תסמיני צד
אגוניסט לקולטני האימידאזולין הזה גורם רק לעתים נדירות לסחרחורת, ליתר לחץ דם אורתוסטטי. יובש בחלל הפה אינו משמעותי, מתרחש רק ב-7-12% מהחולים. במקרים נדירים, יש אפקט הרגעה קל.
התוויות נגד
חסימה אטריו-חדרית של הדרגה השנייה או השלישית, תסמונת סינוס חולה, ברדיקרדיה (מתחת ל-50 פעימות לדקה), אי ספיקת מחזור דם מדרגה רביעית, אי ספיקת כליות חמורה, אנגינה לא יציבה, מחלת ריינו, קטגוריית גיל עד 16 שנים (ב נכון לעכשיו אין ניסיון בשימוש בתרופה לטיפול במתבגרים וילדים), דלקת מוחית, הנקה, פרקינסוניזם, הריון, אפילפסיה, גלאוקומה ודיכאון נפשי.
איך מקיים אינטראקציה אגוניסטית מרכזית סלקטיבית לקולטן אימידאזולין עם חומרים אחרים?
אינטראקציה עם חומרים אחרים
מגביר את ההשפעה של תרופות אחרות להורדת לחץ דם וניתן לשלב איתן. כאשר נוטלים בו זמנית חוסמי β ומוקסונידין, רצוי לבטל את החוסם הראשון. לעתים רחוקות יותר, קלונידין מגביר את ההשפעה של משקאות אלכוהוליים, כדורי שינה ותרופות הרגעה, אך עדיף להימנע משילובים כאלה. עובד נהדר עם משתנים. עשוי להגביר את ההשפעה של תרופות היפוגליקמיות.
אגוניסט נוסף לקולטן אימידאזולין I1 מתואר להלן.
Rilmenidine (Tenaxum, Albarel)
לחומר, שהוא נגזרת של oxazosin, יש סלקטיביות מוגברת של פעולה הדדית עם קולטני imidazoline I1 הן במוח והן בפריפריה. המבנה ההמודינמי של ההשפעה של לחץ דם נמוך קשור בעיקר לירידה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים באופן כללי. מונותרפיה עם רילמנידין מאפשרת בקרת לחץ יעילה ב-70% מהחולים עם יתר לחץ דם. בדרך כלל, השפעת לחץ הדם מושגת במהירות ובצורה חלקה, נשמרת באופן קבוע לאורך כל היום בשל משך הזמן, עד היום.
אגוניסט של קולטני אימידאזולין בהשפעה נגד יתר לחץ דם אינו גרוע יותר משתני תיאזידים, מעכבי אנזימים הממירים אנגיוטנסין, חוסמי β, תוך הבדל בסבילות מצוינת ובמספר קטן של תופעות לוואי. השימוש מומלץ במקרה של יעילות לא מספקת של הכספים לעיל. יש לומר על הניטרליות המטבולית של רילמנידין - השפעה מועילה עלמצב כליות תפקודי, ירידה במיקרואלבומינריה, ללא שינויים שליליים בחילוף החומרים של שומנים ופחמימות.
נספג בצורה מלאה ומהירה בנטילת הפה, אין השפעה של המעבר הראשון של התרופה דרך הכבד. רילמנידין עובר חילוף חומרים גרוע, מופרש בעיקר בשתן, ריכוזו בחולים המשתמשים בתרופה במשך יותר משנה כמעט יציב.
כאשר מוצג?
יתר לחץ דם עורקי, כולל חולים מבוגרים, עם אי ספיקת כליות, סוכרת, פינוי קריאטינין של לפחות 15 מ ל לדקה.
לרוב התרופה ניתנת טבליה אחת (1 מ ג) פעם ביום לפני הארוחות. אם ההשפעה של ירידה בלחץ הדם אינה מספקת תוך חודש מהטיפול, רצוי להעלות את המינון לשתי טבליות ביום (בוקר וערב). הטיפול יכול להיות ארוך, עד מספר חודשים. יחד עם זאת, הביטול צריך להיות הדרגתי.
לעתים נדירות, עקב רילמנידין, מצב הרוח יורד, שינה ודופק מופרעים, מופיעות אי נוחות אפיגסטרית ואסתניה. במצבים בודדים, נרשמים שלשולים או עצירות, גירוד, פריחה בעור, רגליים וידיים קרות. יובש בפה כמעט ולא קיים.
התוויות נגד לשימוש ברילמנידין
הריון, אי ספיקת כליות חמורה, הנקה, דיכאון חמור. יש להיזהר במיוחד כאשר רושמים את התרופה לחולים שעברו לאחרונה אוטם שריר הלב או תאונה מוחית.
אינטראקציה עם אחריםחומרים
אי אפשר לשלב רילמנידין עם תרופות נוגדות דיכאון עם מנגנוני פעולה שונים - מעכבי טריציקליים ומעכבי MAO (במקרה הראשון, ההשפעה של תת לחץ הדם נחלשת). הימנע משילוב של הסם עם אלכוהול.
לסיכום, יש לומר שיש הבדלים משמעותיים בין אגוניסטים סלקטיביים שונים של קולטני אימידאזולין I1, למרות הדמיון של הפרמקודינמיקה. בהתחשב בניסיון השימוש בתרופות אלו, הכנסתן הרחבה יותר לפועל מהווה עתודה משמעותית להגברת הבטיחות והיעילות של טיפול ביתר לחץ דם עורקי, במיוחד כאשר היא מלווה בסוכרת.
בדקנו כיצד פועלות תרופות אגוניסטיות לקולטני אימידאזולין.
