המחקר של חסינות נגד גידולים וביטול גורמים הגורמים להידרדרות שלו הם בעיות חשובות ברפואה המודרנית. ניאופלזמות ממאירות תופסות את אחד המקומות המובילים בין גורמי המוות והנכות במדינות המפותחות. בדרך כלל, האיזון של מספר התאים המתחלקים והגוססים מווסת באופן טבעי. אם רביית התאים הופכת בלתי מבוקרת, אז גידולים ממאירים מתעוררים. מנגנון השליטה בתהליך זה על ידי מערכת החיסון תלוי במספר גורמים המדכאים או מגרים את תהליך החלוקה המוגזמת.
תיאור כללי
תת חסינות מקובלת להבין כמערכת של מנגנוני הגנה של אורגניזם חי מפני ההשפעות השליליות של גורמים זרים. לרוב, תהליכים אלה קשורים למחלות זיהומיות (חיידקיות, ויראליות, פטרייתיות, פרוטוזואלים). עם זאת, ישנן דרכים אחרות להגנה, אחת מהן היא חסינות נגד גידולים.
בפעילויות של כל חילגוף יש רגעים שבהם הוא זקוק לחלוקת תאים מהירה (טראומה, דלקת ועוד). עם התפתחות תגובה חיסונית מסוימת, מספר התאים הרגישים להשפעות של אנטיגן (מולקולה הקשורה לנוגדן) גדל פי כמה אלפי. במהלך התקין של התהליך, לאחר השלמת תגובה זו, חלוקת התא המואצת נעצרת.
עבור גידול ממאיר מאופיין בהפרה של מנגנון זה. רבייה של תאים נמשכת ללא הרף ויש לה אופי עצמאי. בהדרגה, רקמות תקינות מוחלפות באיבר הפגוע והגידול גדל לתוך האזורים שמסביב. נעים לאורך זרם הדם, תאי הגידול ממשיכים להתחלק במקומות אחרים, מה שמוביל להופעת גרורות. פגם זה בחלוקה מתמשכת עובר בתורשה לכל צאצאי תאי הגידול. הממברנות שלהם משתנות בצורה כזו שגוף האדם תופס עצמים כזרים.
מצד שני, יש דרך בגוף שיכולה לעצור את התהליך הזה - חסינות נגד גידולים. באימונולוגיה, הופעת גידולים היא עדות לכך שהתרחשה הפרה של מנגנון ההגנה הטבעי.
היסטוריית גילוי
אפילו במאה ה-18, הבחינו שחלק מהחולים שסבלו ממחלות זיהומיות נעלמו גידולים ממאירים. בסוף המאה ה-19, המנתח האונקולוג האמריקני וויליאם קולי זיהה את הקשר בין זיהום בסטרפטוקוקוס המוליטי Streptococcus pyogenes לבין הפחתה (ובמקרים מסוימים אף היעלמות מוחלטת) של גידולים.אופי ממאיר. הוא פיתח חיסון לסרטן המבוסס על חיידקים אלו לטיפול בחולים עם סרקומה. באותה תקופה, המנגנונים של חסינות נגד גידולים באימונולוגיה עדיין לא היו ידועים, ולכן עבודתו ספגה ביקורת חריפה, ולאחר מכן נשכחה במשך כמעט 100 שנה.
באמצע המאה ה-20, התגלה שהחדרת מקרומולקולות ליפוסכריד, המרכיבות את הממברנות של תאים מיקרוביאליים, עלולה להוביל למוות של גידולים. עם זאת, בשנות ה-70. המאה ה -20 מדענים מצאו שתהליך זה אינו נגרם על ידי ליפוסכריד עצמו, אלא על ידי גורם חלבוני (גורם נמק גידולי, או TNF), המיוצר על ידי סוגי התאים הבאים של מערכת החיסון כאשר הם במגע עם חיידקים:
- מקרופאגים פעילים;
- נויטרופילים;
- T-לימפוציטים;
- תאי מאסט;
- astrocytes;
- תאי NK (תאים הורגים טבעיים).
הקשר בין חסינות להיווצרות גידול
העובדות הבאות מעידות בעד הקשר בין מצב החסינות להתפתחות גידולים ממאירים:
- שכיחות מוגברת של ניאופלזמות כאלה בחולים עם דכאות חיסונית, כמו גם בקשישים (הקשורה לירידה בהגנות הגוף);
- זיהוי בחולים של נוגדנים ספציפיים ותאי T הרגישים לאנטיגנים של גידול;
- אפשרות להיווצרות חסינות נגד גידולים ומחלות אימונופרוליפרטיביות (עם מתן מלאכותי של נוגדנים ודיכוי חיסוני, בהתאמה).
תפקוד ההגנה של החסינות מורכב לא רק בהרס של גורמים זרים (וירוסים, פטריות וחיידקים), אלא גם תאים מוטנטים שמהם נוצרים גידולים. הם מאופיינים בספציפיות אנטיגנית, התלויה בגורם לניאופלזמה:
- וירוסים (פפילומות, לוקמיה ואחרים);
- חומרים מסרטנים כימיים (מתילכולנתרן, בנזופירן, אפלטוקסינים ואחרים);
- הפרעות אנדוקריניות (דיכוי חיסון מטבולי);
- גורמים סביבתיים פיזיים (כל סוגי הקרינה).
חסינות טבעית נגד גידולים משפיעה מעט מאוד על ניאופלזמה ממאירה שכבר נוצרה. זה מיוחס לגורמים הבאים:
- צמיחה מהירה של הגידול, לפני הפעלת כוחות החיסון;
- בידוד על ידי תאי גידול של אנטיגנים הקושרים את הקולטנים המתאימים על פני השטח של לימפוציטים קטלניים;
- דיכוי חסינות תאית על ידי ניאופלזמה.
עקרון הפעולה
המנגנון של חסינות נגד גידולים במדע הרפואה עדיין מובן מעט. למרות העובדה שתפקודו המגן זוהה, נוגדנים יכולים לשקף אנטיגנים של גידול מבלי לגרום להרס של תאים ממאירים. במקרים מסוימים, טיפול אימונותרפי אפילו פוגע, וגורם לגידול לגדול.
לפי מושגים מודרניים, מקרופאגים מופעלים ותאי הורגים ממלאים תפקיד מפתח בתהליך זה. תכונה של חסינות נגד גידולים היא שזהמאופיין במנגנון מורכב של אינטראקציה בין האורגניזם המארח לבין הניאופלזמה. ישנן 4 קבוצות עיקריות של גורמים:
- אנטיבלסטומה - הומורלית ותאית (T-לימפוציטים, TNF, מקרופאגים, תאי NK ו-K, נוגדנים ספציפיים, אינטרפרונים, אינטרלוקינים), דיכוי התפתחות של גידול והרס תאיו.
- עמידות חיסונית של ניאופלזמה, או יכולתה להתנגד לחסינות נגד גידולים.
- Problastoma: אימונוסופרסיבי (חומרים-מדכאים המיוצרים על ידי מקרופאגים ולימפוציטים; תרכובות דמויות הורמונים, אינטרלוקין-10, קומפלקסים חיסוניים במחזור, חלבונים מקבוצת TGFβ, המורכבים מאנטיגנים, נוגדנים ורכיבים משלימים); לשפר את החסינות (TNF המיוצר על ידי מקרופאגים; גמא-אינטרפרון, אינטרלוקינים 2 ו-6, גורם גדילה אנדותל; מצבי כשל חיסוני).
מנגנוני השפעה
תפקידם העיקרי של מנגנוני ההשפעה של חסינות נגד גידולים הוא לחסום ולהרוס פתוגנים. ישנן 2 קבוצות של קולטנים הנקשרים באופן סלקטיבי לאנטיגנים ספציפיים. בהתבסס על זה, 2 סוגים של מנגנוני אפקטור מובחנים גם:
- הומורלי, מתפקד עקב גורמים מסיסים (הומורליים) - נוגדנים הקושרים ומסירים את האנטיגן.
- Cellular (ללא נוגדנים), ממומש בהשתתפות תאי מערכת החיסון, שהחשובים שבהם הם לימפוציטים מסוג T, מקרופאגים, תאי NK. הם הורסים ישירות תאים זרים, נגועים וגידולים.
אם תא שעבר שינוי פתולוגי נמנע ממוות בהשפעת מנגנוני אפקטור, אזי עשויה להתחיל תקופה של שיווי משקל בין חלוקתו לבין ההשפעה המכריעה של החסינות. עם התקדמות התהליך הממאיר, רקמת הגידול יוצאת משליטה של מנגנוני החיסון.
התפקיד החשוב ביותר בדיכוי חלוקת התאים ממלאים 2 סוגים של לימפוציטים המעוררים את תהליך הנמק - לימפוציטים מסוג T ותאי NK המזהים מולקולות סטרס שהניאופלזמה משחררת. לימפוציטים מסוג T נוצרים לאורך זמן רב יותר, ומבשריהם מזהים אנטיגנים של גידול. לימפוציטים Th1 מפעילים את מנגנון הדלקת, המוביל להפעלת מקרופאגים. תוצרי ההפרשה של האחרונים תורמים להפרעה באספקת הדם המקומית לרקמות, מה שמוביל גם למוות של רקמות הגידול.
השתתפותם של לימפוציטים מסוג T מתבטאת בהספגה של ניאופלזמה ממאירה בתאים לימפואידים, אשר הורסים את תאיו על ידי פירוק, או ציטוליזה. ההפעלה של לימפוציטים מתרחשת בפעולת ציטוקינים - מולקולות מידע חלבון, איתן הן חודרות יחד לתוך הגידול.
גמא-אינטרפרון הוא גם בעל חשיבות רבה בין הגורמים הפנימיים הטמונים במערכת החיסון של גוף האדם. הפונקציות שלו הן כדלקמן:
- דיכוי חלוקת תאי הגידול.
- הפעלת תהליך המוות המתוכנת שלהם.
- גירוי ייצור ציטוקינים המושכים לימפוציטים T לניאופלזמה.
- הפעלת מקרופאגים ופיתוח של עוזרי T,נדרש לחיזוק חסינות נגד גידולים.
- דיכוי היווצרות כלי דם חדשים, הפוגע בהזנת הגידול ותורם למוות מהיר יותר של תאיו.
חסינות אנטי-אופלסטית: סיבות ליעילותה הנמוכה
הצמיחה של ניאופלזמות ממאירות ועמידותן לחסינות מוסברים על ידי הסיבות הבאות:
- יכולת חלשה לעורר תגובה חיסונית באנטיגנים של גידול;
- הישרדות (ברירה טבעית) של תאי גידול עמידים למערכת החיסון;
- שינוי מתמיד של אנטיגנים;
- נוכחות של קפסולה בגידול;
- הפרשת אנטיגנים של גידול בצורה מסיסה, וכתוצאה מכך לדיכוי התגובה החיסונית;
- מיקום הניאופלזמה במקומות שבהם הופעת האנטיגן אינה מובילה לתגובה חיסונית דלקתית (מה שמכונה לוקליזציה "פריבילגית" - מח עצם, מערכת העצבים, האנדוקרינית ומערכת הרבייה, תימוס);
- איבוד של חלק מהמרכיבים של מערכת האפקטור כתוצאה ממצבים גנטיים או נרכשים (משניים) של כשל חיסוני;
- ייצור של גורמי פרובלסטומה על ידי תאי גידול המדכאים חסינות ומקדמים צמיחת גידול;
- בילודים - חוסר בשלות של מערכות אפקטור, וכתוצאה מכך לאי זיהוי של תאי גידול.
מנגנונים אלה של חוסר יעילות של חסינות נגד גידולים מובילים לעובדה שהניאופלזמה הופכת פחות אימונוגני ואינה נתפסת על ידי הגוףכגורם זר. כתוצאה מכך, תגובת ההגנה מופחתת. מנגנוני חיסון אינם יכולים להוביל לדחייה של גידול ממאיר שכבר נוצר.
תכונות
התכונות של חסינות נגד גידולים כוללות:
- התפקיד העיקרי בתגובה החיסונית ממלאים על ידי לימפוציטים מסוג T, מקרופאגים ותאי NK שהורסים רקמת גידול. הערך של חסינות הומורלית הוא הרבה פחות.
- אנטיגנים לסרטן מזוהים ישירות על ידי מקרופאגים ותאים דנדריטים האחראים לחסינות מולדת וסתגלנית, או דרך עוזרי Th1.
- האינטראקציה בין האורגניזם לגידול מתרחשת בשלושה כיוונים: עמידות טבעית ונרכשת לניאופלזמות ממאירות, דיכוי חיסוני על ידי הגידול. השילוב של גורמים אלה מהווה חסינות נגד גידולים.
- תאים ממאירים בתהליך הברירה הטבעית רוכשים מנגנוני הגנה מפני חסינות מולדת. הפנוטיפ החדש שלהם מתהווה, הניאופלזמה מתפתחת.
אנטיגנים הקשורים לגידול מחולקים ל-2 קבוצות - הסוג הראשון (האופייני לסוגים רבים של ניאופלזמות, הם ממקור ויראלי) והשני, ספציפי מאוד ונמצא בכל החולים עם סוג זה של גידול.
אחת התכונות הנפוצות של חסינות אנטי-ויראלית ואנטי-גידולית היא שהיא גם ספציפית, כלומר מכוונת נגד סוגים מסוימים של פתוגנים, וגם לא ספציפית (הורסת כלזר לגוף). גורמים לא ספציפיים הם תאי מונו-גרעיני ו-NK המופעלים בהשפעת אינטרלויקין 2 ואינטרפרונים, כמו גם תאי רוצח וציטוקינים המופעלים על ידי לימפוקינים.
אימונודיאגנוסטיקה
בשנים האחרונות נעשה שימוש ברפואה באבחון חיסוני של ניאופלזמות ממאירות. הוא מבוסס על זיהוי תרכובות החלבון הבאות בדם:
- אנטיגנים הקשורים לגידולים;
- נוגדנים;
- לימפוציטים הרגישים לאנטיגנים של גידולים.
- PSA (ערמונית).
- P-53 (שלפוחית השתן).
- SCC (ריאות, ושט, פי הטבעת).
- CA-19-9 (לבלב).
- CA-125 (שחלות).
- CA-15-3 (בלוטת חלב).
עם זאת, נוגדנים לאנטיגן מסוים בדם של חולי סרטן נקבעים לעתים רחוקות (ב-10% מהמקרים). אימונוגלובולינים לאנטיגנים הקשורים לגידול מתגלים לעתים קרובות יותר - ב-50% מהחולים. קהילת מדעי הרפואה מחפשת כעת אנטיגנים אחרים שיסייעו באבחון סרטן.
אימונופרופילקסיה וטיפול
כדי להגביר את החסינות נגד גידולים, משתמשים באימונומודולטורים המפעילים באופן עקיף תאים של מערכת החיסון:
- Interleukins 1 ו-2. תרכובות חלבון אלושייכים לקבוצת הציטוקינים הפרו-דלקתיים (מולקולות מידע) והם חומרים פעילים ביולוגית המיוצרים על ידי לויקוציטים. אינטרלוקינים הם המשתתפים העיקריים ביצירת התגובה החיסונית במהלך החדרת פתוגנים במיקרוביולוגיה. חסינות נגד גידולים מופעלת עקב החלוקה הפעילה של לימפוציטים (קוטלי T, תאי NK, עוזרי T, מדכאי T ויצרני נוגדנים). Interleukin 2 גם מפעיל את הייצור של גורם נמק הגידול.
- תרופות מקבוצת האינטרפרונים. הם מעוררים תגובה חיסונית על ידי הצגת אנטיגנים לימפוציטים T שנקלטו על ידי מקרופאגים ותאים דנדריטים. עוזרי T מפרישים מולקולות מידע חלבון המפעילות את עבודתם של תאים אחרים של מערכת החיסון. התוצאה היא עלייה בחסינות נגד גידולים. סוגים מסוימים של אינטרפרונים (אינטרפרון גמא) יכולים להשפיע ישירות על מקרופאגים ורוצחים.
- תוספים. הם ניתנים יחד עם התרופות האימונוביולוגיות העיקריות ומשרתות להגביר את תגובת ההגנות של הגוף. לרוב הם משמשים לאנשים בריאים כשהם מחוסנים. אחת התכונות של חסינות נגד גידולים במיקרוביולוגיה לגבי סוג זה של חומרים היא שהם יכולים לרכז אנטיגנים על פני השטח שלהם. זה מספק אפקט ארוך יותר. לאספקה ממוקדת של אנטיגנים לאיברים של מערכת הלימפה, משתמשים בליפוזומים - שלפוחיות עם שכבות ביולוגיות של שומנים. החומרים הנפוצים ביותר בקבוצה זו הם אדג'ובנט מלא ולא שלם של פרוינד,אלומיניום הידרוקסיד, שעלת שהופקד על אלומיניום; פוליאוקסידוניום.
- אלמנטים של תאים חיידקיים (אימונוסטימולטורים Prodigiosan, Likopid, Romurtide ואחרים).
ניסויים שנערכו בבעלי חיים מראים שכאשר מזריקים אנטיגנים של גידול, נוצר זיכרון אימונולוגי. כתוצאה מכך, הגידול הממאיר המושתל נדחה. בשנים האחרונות בוצעו פיתוחים אקטיביים ברפואה, שיאפשרו ליצור זיכרון חיסוני אנטי גידולי באמצעות חיסון. עד כה נוצר סוג חיסון אחד בכיוון זה - להגביר את החסינות בפני נגיפי פפילומה אנושיים, הגורמים להופעת סרטן צוואר הרחם בנשים ("Gardasil" ו-"Cervarix" מייצור זר).
סוגי גידולים
אימונותרפיה יעילה נגד סוגי הגידולים הבאים:
- מלנומה הנובעת ממלנוציטים - תאי פיגמנט;
- לימפומות שאינן הודג'קין שמקורן בלימפוציטים;
- סרטן של הכליות, פי הטבעת, השחלות;
- לוקמיה של תאי שיער (פגיעה בלימפוציטים B, תאי דם לבנים);
- גליומה (גידול במוח);
- סרקומה של רקמות רכות, שמקורה קשור לתאי אפיתל ורקמת חיבור.
