קשה להפריז או להתעלם מהתפקיד של החמצון המיקרוזומלי בחיי האורגניזם. אי-אקטיבציה של קסנוביוטיקה (חומרים רעילים), פירוק ויצירת הורמוני יותרת הכליה, השתתפות בחילוף החומרים של חלבונים ושימור המידע הגנטי הם רק חלק קטן מהבעיות הידועות שנפתרות עקב חמצון מיקרוזומלי. זהו תהליך אוטונומי בגוף שמתחיל לאחר שהחומר הטריגר נכנס ומסתיים בסילוקו.
הגדרה
חימצון מיקרוזומלי הוא מפל של תגובות הנכללות בשלב הראשון של טרנספורמציה קסנוביוטית. מהות התהליך היא הידרוקסילציה של חומרים באמצעות אטומי חמצן ויצירת מים. בשל כך, מבנה החומר המקורי משתנה, וניתן גם לדכא וגם לשפר את תכונותיו.
חמצון מיקרוזומלי מאפשר לך להמשיך לתגובת הצימוד. זהו השלב השני של הטרנספורמציה של הקסנוביוטיקה, שבסופו מולקולות המיוצרות בתוך הגוף יצטרפו לקבוצה התפקודית הקיימת ממילא. לפעמים נוצרים חומרי ביניים הגורמים נזק לתאי כבד, נמק וניוון אונקולוגי של רקמות.
חמצון מסוג אוקסידאז
תגובות חמצון מיקרוזומליות מתרחשות מחוץ למיטוכונדריה, ולכן הן צורכות כעשרה אחוזים מכל החמצן שנכנס לגוף. האנזימים העיקריים בתהליך זה הם אוקסידאזים. המבנה שלהם מכיל אטומים של מתכות עם ערכיות משתנה, כמו ברזל, מוליבדן, נחושת ואחרים, מה שאומר שהם מסוגלים לקבל אלקטרונים. בתא, אוקסידאזות ממוקמות בשלפוחיות מיוחדות (פרוקסיזומים) הממוקמות על הממברנות החיצוניות של המיטוכונדריה וב-ER (רטיקולום אנדופלזמי גרגירי). המצע, הנופל על פרוקסיסומים, מאבד מולקולות מימן, הנצמדות למולקולת מים ויוצרות פרוקסיד.
יש רק חמישה אוקסידאזים:
- monoaminooxygenase (MAO) - עוזר לחמצן אדרנלין ואמינים ביוגנים אחרים המיוצרים בבלוטות יותרת הכליה;
- diaminooxygenase (DAO) - מעורב בחמצון של היסטמין (מתווך של דלקות ואלרגיות), פוליאמינים ודיאמינים;
- אוקסידאז של חומצות אמינו L (כלומר, מולקולות שמאליות);
- אוקסידאז של חומצות אמינו D (מולקולות מסתובבות ימינה);
- xanthine oxidase - חמצון אדנין וגואנין (בסיסים חנקן הכלולים במולקולת ה-DNA).
המשמעות של חמצון מיקרוזומלי לפי סוג אוקסידאז היא ביטול קסנוביוטיקה והשבתת חומרים פעילים ביולוגית. היווצרות של מי חמצן, בעל השפעה חיידקית וניקוי מכני במקום הפציעה, היא תופעת לוואי שתופסת מקום חשוב בין שאר ההשפעות.
חמצון מסוג חמצן
תגובות מסוג Oxygenase בתא מתרחשות גם על הרשת האנדופלזמית הגרנורית ועל הקונכיות החיצוניות של המיטוכונדריה. לשם כך נדרשים אנזימים ספציפיים - אוקסיגנאזים, המגייסים מולקולת חמצן מהמצע ומכניסים אותה לחומר המחומצן. אם אטום חמצן אחד מוכנס, אז האנזים נקרא מונואוקסיגנאז או הידרוקסילאז. במקרה של החדרת שני אטומים (כלומר מולקולה שלמה של חמצן), האנזים נקרא דיאוקסיגנאז.
תגובות חמצון מסוג אוקסיגנאז הן חלק מתסביך רב-אנזים בעל שלושה רכיבים, המעורב בהעברת אלקטרונים ופרוטונים מהמצע, ולאחר מכן הפעלת חמצן. כל התהליך הזה מתרחש בהשתתפות ציטוכרום P450, שעליו נדון ביתר פירוט בהמשך.
דוגמאות לתגובות מסוג חמצן
כפי שהוזכר לעיל, מונואוקסיגנאזות משתמשות רק באחד משני אטומי החמצן הזמינים לצורך חמצון. השני הם מתחברים לשתי מולקולות מימן ויוצרים מים. דוגמה אחת לתגובה כזו היא היווצרות קולגן. במקרה זה, ויטמין C פועל כתורם חמצן. פרולין הידרוקסילאז לוקח ממנו מולקולת חמצן ונותן אותה לפרולין, שבתורו נכלל במולקולת הפרוקולגן. תהליך זה נותן חוזק וגמישות לרקמת החיבור. כאשר לגוף חסר בוויטמין C, מתפתחת גאוט. זה מתבטא בחולשה של רקמת החיבור, דימום, חבורות, אובדן שיניים, כלומר, איכות הקולגן בגוף הופכתלמטה.
דוגמה נוספת היא הידרוקסילאזות, הממירות מולקולות כולסטרול. זהו אחד השלבים ביצירת הורמונים סטרואידים, כולל הורמוני מין.
הידרוקסילאזות נמוכות ספציפיות
אלה הידרולאזים הדרושים לחמצון חומרים זרים כגון קסנוביוטיקה. משמעות התגובות היא להפוך חומרים כאלה לנגישים יותר להפרשה, מסיסים יותר. תהליך זה נקרא ניקוי רעלים ומתרחש בעיקר בכבד.
עקב הכללה של מולקולה שלמה של חמצן בקסנוביוטיקה, מחזור התגובה נשבר וחומר מורכב אחד מתפרק לכמה תהליכים מטבוליים פשוטים ונגישים יותר.
מיני חמצן תגובתיים
חמצן הוא חומר שעלול להיות מסוכן, שכן, למעשה, חמצון הוא תהליך בעירה. כמולקולה O2 או מים, היא יציבה ואינרטית מבחינה כימית מכיוון שרמות החשמל שלה מלאות ואין אלקטרונים חדשים שיכולים להיצמד. אבל תרכובות שבהן אין לחמצן זוג של כל האלקטרונים הן מאוד תגובתיות. לכן, הם נקראים פעילים.
תרכובות חמצן כאלה:
- בתגובות חד-חמצני נוצר סופראוקסיד, המופרד מציטוכרום P450.
- בתגובות אוקסידאז מתרחשת היווצרות של אניון פרוקסיד (מי חמצן).
- במהלך החמצן מחדש של רקמות שעברו איסכמיה.
חומר החמצון החזק ביותר הוא רדיקל ההידרוקסיל, זהקיים בצורה חופשית רק למיליונית השנייה, אך במהלך הזמן הזה יש זמן לתגובות חמצון רבות לעבור. הייחודיות שלו היא שרדיקל ההידרוקסיל פועל על חומרים רק במקום שבו הוא נוצר, שכן הוא אינו יכול לחדור לרקמות.
סופראוקסידניון ומי חמצן
חומרים אלה פעילים לא רק באתר היווצרות, אלא גם במרחק מסוים מהם, מכיוון שהם יכולים לחדור לקרום התא.
קבוצת הידרוקסי גורמת לחמצון של שאריות חומצות אמינו: היסטידין, ציסטאין וטריפטופן. זה מוביל להשבתת מערכות האנזים, כמו גם שיבוש של חלבוני התחבורה. בנוסף, חמצון מיקרוזומלי של חומצות אמינו מוביל להרס של המבנה של בסיסים חנקניים גרעיניים וכתוצאה מכך, המנגנון הגנטי של התא סובל. גם חומצות השומן המרכיבות את השכבה הביליפידית של קרומי התא מתחמצנות. זה משפיע על חדירותם, על פעולת משאבות אלקטרוליטים ממברנות ועל מיקום הקולטנים.
מעכבי חמצון מיקרוזומליים הם נוגדי חמצון. הם נמצאים במזון ומיוצרים בתוך הגוף. נוגד החמצון הידוע ביותר הוא ויטמין E. חומרים אלו יכולים לעכב חמצון מיקרוזומלי. ביוכימיה מתארת את האינטראקציה ביניהם על פי עקרון המשוב. כלומר, ככל שיותר אוקסידאזים, כך הם מדוכאים חזק יותר, ולהיפך. זה עוזר לשמור על איזון בין המערכות והקביעות של הסביבה הפנימית.
שרשרת הובלה חשמלית
למערכת החמצון המיקרוזומלית אין רכיבים מסיסים בציטופלזמה, ולכן כל האנזימים שלה נאספים על פני הרשת האנדופלזמית. מערכת זו כוללת מספר חלבונים היוצרים את שרשרת האלקטרוטרנספורט:
- NADP-P450 רדוקטאז וציטוכרום P450;
- יתר ציטוכרום B5 רדוקטאז וציטוכרום B5;
- steatoryl-CoA desaturase.
תורם האלקטרונים ברוב המוחלט של המקרים הוא NADP (ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספט). הוא מחומצן על ידי NADP-P450 רדוקטאז, המכיל שני קו-אנזימים (FAD ו-FMN), כדי לקבל אלקטרונים. בסוף השרשרת, FMN מחומצן עם P450.
Cytochrome P450
זהו אנזים חמצון מיקרוזומלי, חלבון המכיל heme. קושר חמצן ומצע (ככלל, זה קסנוביוטיקה). שמו קשור לקליטת אור מאורך גל של 450 ננומטר. ביולוגים מצאו את זה בכל היצורים החיים. נכון לעכשיו, יותר מאחד עשר אלף חלבונים שהם חלק ממערכת הציטוכרום P450 תוארו. בחיידקים, חומר זה מומס בציטופלזמה, ומאמינים כי צורה זו היא העתיקה ביותר מבחינה אבולוציונית מאשר בבני אדם. בארצנו, ציטוכרום P450 הוא חלבון פריאטלי המקובע על הממברנה האנדופלזמית.
אנזימים מקבוצה זו מעורבים בחילוף החומרים של סטרואידים, חומצות מרה וחומצות שומן, פנולים, נטרול חומרים רפואיים, רעלים או תרופות.
מאפיינים של חמצון מיקרוזומלי
תהליכים של מיקרוזומלייםלחמצון יש סגוליות מצע רחבה, וזה, בתורו, מאפשר לנטרל מגוון של חומרים. ניתן לקפל 11,000 חלבוני ציטוכרום P450 ליותר ממאה וחמישים איזופורמים של אנזים זה. לכל אחד מהם יש מספר רב של מצעים. זה מאפשר לגוף להיפטר כמעט מכל החומרים המזיקים שנוצרים בתוכו או מגיעים מבחוץ. מיוצרים בכבד, אנזימי חמצון מיקרוזומליים יכולים לפעול הן מקומית והן במרחק ניכר מאיבר זה.
וויסות פעילות החמצון המיקרוזומלי
החמצון המיקרוזומלי בכבד מווסת ברמה של RNA שליח, או ליתר דיוק תפקידו - שעתוק. כל הגרסאות של ציטוכרום P450, למשל, מתועדות על מולקולת ה-DNA, וכדי שהיא תופיע על ה-EPR, יש צורך "לשכתב" חלק מהמידע מ-DNA ל-RNA שליח. לאחר מכן ה-mRNA נשלח לריבוזומים, שם נוצרות מולקולות חלבון. מספר המולקולות הללו מווסת חיצונית ותלוי בכמות החומרים שיש לנטרל, וכן בנוכחות חומצות האמינו הדרושות.
עד היום תוארו יותר ממאתיים וחמישים תרכובות כימיות המפעילות חמצון מיקרוזומלי בגוף. אלה כוללים ברביטורטים, פחמימות ארומטיות, אלכוהול, קטונים והורמונים. למרות הגיוון הנראה לעין, כל החומרים הללו הם ליפופיליים (מסיסי שומן), ולכן רגישים לציטוכרום P450.
