פתרונות הזרקה נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה טיפולית. להכנתם משתמשים במספר צורות מינון - תמיסות, תרחיפים, תחליבים, אבקות, טבליות, מסות נקבוביות, מומסות מיד לפני מתן פרנטרלי. הייצור של תרופות כאלה מתבצע תוך התחשבות בדרישות של סטריליות, אי פירוגניות, היעדר זיהומים מכניים ופיזיולוגיה.
סכמה טכנולוגית
הטכנולוגיה של ייצור תעשייתי של פתרונות הזרקה ותרופות המבוססות עליהם כוללת מספר שלבים:
- תהליכים מקדימים: הכנת אמפולות, הכנת מיכלים, בקבוקונים, חומר סגירה, ממסים, הכנת מתחמים, מסננים וכוח אדם.
- ייצור ישיר של תמיסות: דילול של חומרים רפואיים, מייצבים, חומרים משמרים ותרכובות עזר אחרות; מסנן את הפתרון.
- אמפולה - מילוי אמפולות, בקבוקונים, איטום או פקק שלהם.
- עיקור.
- בדיקת דליפה.
- בקרת איכות.
- כתיבה, תיוג.
- אריזה ותווית של מכולות.
דרישות
הדרישות העיקריות לפתרונות הזרקה הן כדלקמן:
- סטריליות (ללא זיהומים מיקרוביולוגיים שלא צוינו במפרט);
- לא רעיל;
- טוהר ביחס לזיהומים מכניים;
- לא פירוגני (הכללה של מוצרי פסולת של מיקרואורגניזמים, או פירוגנים);
- פיזיולוגי.
הפיזיולוגיה של פתרונות מובנת כשילוב של מספר פרמטרים המאפשרים שימוש עבור בני אדם:
- איזוטוניות (לחץ אוסמוטי);
- isohydricity (תוכן של יונים ויסודות קורט מסוימים);
- isoviscosity;
- isoionicity (קביעות של ריכוז יוני מימן, pH~7, 36).
פתרונות כאלה יכולים לתמוך בתפקוד תקין של תאים, רקמות ואיברים ואינם גורמים לשינויים פתולוגיים בגוף האדם.
תנאים אספטיים
הכנת תמיסות הזרקה מתבצעת בדרגה גבוהה של טוהר הסביבה. הדרישות לתנאים אספטיים מוסדרות על ידי תקן GMP הבינלאומי. סיווג הניקיון של חצרים תעשייתיים על פי מסמך רגולטורי זה מתבצע בשתי מדינות: עם וללא צוות עובדים. חדרים מסוג A הם הנקיים ביותר.
תוכןרכיבים מיקרוביולוגיים בחדרים כאלה לא יעלו על אחד מכל ארבעה פרמטרים (יחידות מדידה מסומנות בסוגריים):
- באוויר (יחידות יוצרות מושבות לכל m³3);
- תצהיר על רקיק Ø90 מ"מ (CFU עבור 4 שעות של מדידות);
- על לוחות מגע Ø55 מ"מ (CFU לכל צלחת 1);
- על חמש אצבעות כפפות (CFU).
בחצרים של קבוצה א' מתבצעות סוגי העבודה הבאים על ייצור תמיסות הזרקה:
- פריקת אמפולות סטריליות (בקבוקונים) וחומרי איטום;
- spill פתרונות;
- plugging the product;
- הרכבת מסננים לעיקור;
- control דגימה.
Stability
תחת ייצוב תמיסות הזרקה מובן התכונה שלהם לשמור על ההרכב והריכוז של הרכיבים הפעילים ללא שינוי לאורך הזמן שנקבע על ידי חיי המדף הסטנדרטיים. זה תלוי בעיקר באיכות הממיסים ותרכובות המוצא. חומרים רפואיים המהווים חלק מהתמיסות חייבים להיות בעלי ההסמכה HCh - "טהור כימי", ChDA - "טהור לניתוח" או GDI - "מתאים להזרקה". מחוון זה מצוין על האריזה עם התרופה ובתיעוד הנלווה.
ניתן לשפר את ייצוב פתרונות ההזרקה בטכנולוגיית ייצור התרופות בכמה דרכים:
- שיטות פיזיות: רוויה של מי הזרקת פחמן דו חמצני, מילוי באמפולות באטמוספירת גז אינרטי.
- שיפור טוהר מרכיבי ההתחלה: מים הזרקה רותחים וצינון מהיר שלהם, התגבשות מחדש, טיפול בחומרים סופחים.
- הצגת חומרים משמרים ומייצבים אנטי-מיקרוביאליים מקובלים.
- השימוש בטכנולוגיות מודרניות יותר - סובלימציה, ייבוש ואקום, תמיסות קפואות לא מימיות ואחרות.
בסביבות מאוד בסיסיות וחומצות, תהליך העיקור יכול להעצים שינויים כימיים. לכן, עבור תרופות כאלה, השימוש במייצבים מיוחדים הוא אמצעי בלתי נמנע.
הסוגים העיקריים הבאים של מייצבים לתמיסות הזרקה משמשים בתרופות:
- תמיסת חומצה הידרוכלורית;
- נתרן הידרוקסיד וביקרבונט;
- נוגדי חמצון (לתרופות שמתחמצנות בקלות, כמו חומצה אסקורבית);
- מייצבים מיוחדים (תמיסת גלוקוז ואחרים).
הבטחת סטריליות ופירוגניות
המקורות העיקריים לזיהום של תרופות ברכיבים מיקרוביאליים הם מתחמים, ציוד, חלקיקים הנישאים באוויר, כוח אדם, כלים וחומרים רפואיים, חומרים בסיסיים וחומרים עזר, ממיסים. הדרישות לתמיסות הניתנות להזרקה לגבי סטריליות (היעדר מיקרואורגניזמים ברי קיימא והנבגים שלהם בהם) מסופקות באמצעות האמצעים הטכנולוגיים הבאים:
- filtering;
- ספיחה על חומרי ספיגה;
- עמידה במשטר הטמפרטורה;
- חשיפה של הזמן הנדרש במהלך העיקור;
- שמירה על כללים אספטיים בייצור;
- הוספת חומרים אנטי-מיקרוביאליים.
פירוגנים, כאשר הם נכנסים למיטה כלי הדם, עלולים לגרום לחום באדם. זאת בשל נוכחותם של אנדוטוקסינים, המצויים בדופן התא של חיידקים, פטריות ווירוסים.
שיטות עיקור
עיקור תמיסות הזרקה מתבצע במספר דרכים ותלוי בהרכב הכימי ובתכונות של תרופת ההזרקה:
- תרמית (קיטור, אוויר). כמעט כל המיקרואורגניזמים הפתוגניים מתים מחשיפה לקיטור רטוב. העיבוד מתבצע בלחץ עודף ובטמפרטורה של 120-132 מעלות צלזיוס. השיטה העיקרית לעיבוד תמיסות הזרקה היא חיטוי בבקבוקונים מעוקרים מראש. עיקור אוויר מתבצע עם אוויר יבש מחומם ל-200 מעלות צלזיוס.
- כימיקל (תמיסות, גזים). למטרות אלה, אתילן אוקסיד ותערובת שלו עם פחמן דו חמצני, פריאון, מתיל ברומיד ותרכובות אחרות משמשים לרוב; מי חמצן, חומצות פראצטית וחומצות פרפורמיות.
- סינון. שיטה זו משמשת לתמיסות רגישות לטמפרטורה ולמטרת ניקוי מזיהומים מכניים. אחת מטכנולוגיות העיקור המודרניות היעילות ביותר היא סינון אולטרה באמצעות מסנני ממברנה.
- שיטת הקרינה מתבצעת על ידי הקרנת התמיסה. המקור הוא יסוד רדיואיזוטופ או קרן אלקטרונים.
אנטיאוקסידנטים
חמצון ושינוי בתכונות של תמיסות הזרקה מתרחשים בהשפעת חמצן הכלול באוויר של האמפולה או הבקבוקון, אור, טמפרטורה, חומציות המדיום וגורמים נוספים. כדי למנוע זאת, מתבצעות הפעילויות הבאות:
- מבוא לנוגדי חמצון;
- שימוש בקומפלקסונים - חומרים אורגניים הקושרים יוני מתכת לקומפלקסים יציבים מסיסים במים;
- יצירת רמת חומציות אופטימלית של המדיום;
- הפחתת ריכוז החמצן באמפולה;
- שימוש באריזה חסינת אור.
הדרישות העיקריות לתמיסות להזרקה עם נוגדי חמצון הן כדלקמן:
- חוסר מזיק של החומרים המשמשים לייצוב החמצון;
- אפשרות ליישום בריכוז מינימלי;
- בטיחות של מוצרים מטבוליים;
- מסיסות טובה.
כל סוגי נוגדי החמצון מחולקים לשתי קבוצות גדולות:
- ישיר - חומרים מצמצמים, שכוח החמצון שלהם גבוה בהרבה מזה של החומרים הרפואיים שעבורם הם משמשים;
- עקיף (אנטי-זרזים), קושר זיהומים בצורה של קטיוני מתכת הממריצים תהליכי חמצון.
הקבוצה הראשונה כוללת חומרים בעלי מנגנון הפעולה הבא:
- עצירת היווצרות רדיקלים (אמינים ארומטיים, פנולים, נפתולים);
- הידרופרוקסידים הרסניים (תרכובות עם אטומים S, P, N);
- הפסקת שרשרת החמצון בשלב היווצרות רדיקלים אלקיל (יוד מולקולרי, קינונים, תרכובות ניטרו).
נוגדי החמצון הנפוצים ביותר בשימוש הם חומרים כגון: נגזרות פנול, נתרן סולפיט ומטאביסולפיט, אמינים ארומטיים, רונגליט, טרילון B, טוקופרולים, אנלגין, חומצות אמינו, יוניטיול, חומצות קרבוקסיליות והידרוקסיות רב-בסיסיות (לימון, סליציליות, טרטרית), תיאוריאה, ציסטאין ותרכובות אחרות.
חומרים משמרים
חומרים משמרים הם חומרי עזר המשרתים את היציבות המיקרוביולוגית של תמיסות הזרקה. מיקרואורגניזמים ותוצרי חילוף החומרים שלהם הנכנסים לזריקה גורמים לחמצון, הידרוליזה ותגובות אחרות המשפיעות על החומרים הפעילים. בחירת החומר המשמר תלויה בעיקר בתכונות הכימיות של מרכיבי התרופה, ב-pH של המדיום ובשיטת היישום של התרופה. הם מוכנסים להרכב של מכשירים רפואיים מרובי-מינונים וגם במינון יחיד. השימוש בחומרים משמרים אינו תחליף לדרישות אספטיות.
יש את הסיווג הבא של חומרים מקבוצה זו (הריכוז המותר שלהם מצוין בסוגריים):
- לפי סוג הפעולה: בקטריוסטטי - פנילאתיל אלכוהול (0.5%), מרתיולט, מתיל parahydroxybenzoate, בנזואיק, חומצות סורביות ואחרים; קוטל חיידקים - פנולים, קרסולים.
- לפי תכונות כימיות: אנאורגניים - מים המכילים יוני כסף (1-10 מ"ג/ליטר); אורגנו-מתכתי - מרתיולט (0.02%),פניל כספית אצטט (0.02%), חנקת פניל כספית (0.004%); אורגניים - שמנים אתריים (אניס, דפנה, לבנדר ואחרים), אלכוהול (פנילאתיל, בנזיל - 2%), הידרוקסיבנזן (0.5%), אסטרים של חומצה בנזואית (0.5%), חומצות אורגניות (בנזואיק, סורבי - 0, 2%).
הדרישות הבסיסיות הבאות חלות על חומרים משמרים:
- היעדר אפקט רעיל, רגיש ומגרה בריכוז המיושם;
- ספקטרום אנטי-מיקרוביאלי רחב;
- מסיסות טובה;
- ללא אינטראקציה כימית עם רכיבים אחרים של התמיסה והאריזה;
- יציבות בערכים שונים של חומציות וטמפרטורה בינונית;
- אין השפעה על תכונות אורגנולפטיות (צבע, שקיפות).
אין להשתמש בחומרים משמרים בהזרקה כגון:
- intracavitary;
- intracardiac;
- intraocular;
- יש גישה לנוזל מוחי;
- פורמולציות עם מינון בודד של יותר מ-15 מ"ל.
מים לזריקות
מים עם דרגת טיהור גבוהה משמשים להכנת תמיסות הזרקה על בסיס מים. מכשירים מודרניים לייצורו כוללים מספר שלבי עיבוד:
- pre-cleaning;
- אוסמוזה הפוכה;
- deionization;
- סינון (או סינון אולטרה ועיקור אולטרה סגול).
מים מוכנים לצורות מינון להזרקה מאוחסנים לאחר זיקוק למשך לא יותר מיום בבקבוקונים סגורים בתנאים אספטיים למניעת כניסת מיקרואורגניזמים. לתרופות שאינן מספקות עיקור, השתמשו במים סטריליים להזרקה, שפכו לאמפולות פלסטיק או זכוכית.
ממיסים לא מימיים
ההרכבים הבאים משמשים כממיסים לא מימיים בייצור תמיסות הזרקה:
- שמנים שומניים בודדים (אפרסק, משמש, שקדים ואחרים). הם מתקבלים על ידי התייבשות וכבישה קרה לאחר מכן של הזרעים. מספר החומצות של שמנים לא צריך להיות יותר מ-2.5, מכיוון שערך גבוה יותר גורם לגירוי של סיבי עצב.
- ממיסים מעורבים. הם כוללים תערובות של שמנים צמחיים וממיסים משותפים (אתיל אולאט, פרופילן גליקול, בנזיל בנזואט, אסטרים של גליצרול, בנזיל אלכוהול). היתרון שלהם על הקבוצה הקודמת הוא כוח המסה גדול. תכשירים כאלה משמשים לייצור זריקות עם חומרים מסיסים בקושי (הורמונים, ויטמינים, אנטיביוטיקה ואחרים).
החסרונות של ממיסים שמנים להזרקה כוללים:
- צמיגות מוגברת;
- כאב באתר ההזרקה;
- ספיגה ממושכת של ההרכב;
- תופעות לוואי - התפתחות ליפוגרנולומה (מוקד של דלקת כרונית).
סוגי חבילות
כמה סוגי אריזות משמשים לפתרונות:
- אמפולות (הגודל שלהן יכול להיות בין 0.3 ל-500 מ"ל);
- בקבוקונים (בעיקר לתרופות אנטיבקטריאליות ואורגנותרפיות, תמיסות עם צמיגות גבוהה);
- צינורות עם שני פקקים;
- צינורות מזרק עם מחט;
- כלים ומכלים עשויים מפלסטיק.
תמיסות להזרקה באמפולות מבחינת שכיחות נמצאות במקום השני אחרי טבליות. מייצרים 2 סוגי אמפולות - פתוחות ואטומות. האחרונים הם בעלי החשיבות הגדולה ביותר, שכן כאשר הם נאטמים, התמיסה מבודדת לחלוטין מהסביבה, מה שמאפשר לייצר תרופות בעלות חיי מדף ארוכים.
ייצור אמפולות
לרוב, זכוכית אמפולה משמשת לאריזה של תמיסות הזרקה ועירוי. ישנן שתי דרישות עיקריות לתכונות הפיזיקליות והכימיות שלו:
- שקיפות לשליטה ויזואלית קלה של התוכן (ללא משקעים, זיהומים מכניים, קלקול).
- התנגדות כימית.
לזכוכית קוורץ יש את הביצועים הטובים ביותר ביחס למחוון האחרון, אך יש לה נקודת התכה גבוהה מאוד - 1,800 מעלות צלזיוס. כדי לשפר את האיכויות הטכנולוגיות שלו, התרכובות הבאות מתווספות:
- תחמוצות נתרן ואשלגן המפחיתות את עמידותו;
- CaO ו-MgO לשיפור עמידות כימית;
- תחמוצת אלומיניום ותחמוצת בורון למניעת הלחמה וסדקים טובה יותר.
במגע עם מים ותמיסות הזרקה, סודיום סיליקט נשטף מפני השטח של אמפולת הזכוכית, נוצר סרט המורכב מחומצה סיליקית. חזק במיוחדתרכובות אלקליות קורוזיות זכוכית. עבור תכשירים רפואיים הרגישים ביותר לשינויי pH (לדוגמה, אלקלואידים), משתמשים רק בזכוכית מסוג 1.
מפעלי תרופות מודרניים מייצרים אמפולות לתמיסות הזרקה באמצעות הטכנולוגיה שלהלן:
- כיול של צינורות זכוכית (ממוינים לפי קוטר, אורך ועקמומיות);
- כביסה בתא עם מים רותחים או באמבט קולי;
- ייבוש עם אוויר מסונן חם;
- חיתוך צינורות, יצירתם במכונה ליצירת זכוכית או במכונה חצי אוטומטית;
- טיפול בחום (חישול בתנורים) כדי למנוע מתחים שיוריים;
- סט של אמפולות בקסטות, שטיפה חיצונית ופנימית מרובה שלהן (מזרק, מקלחת, אולטרסאונד).
Control
איכות תמיסות ההזרקה נבדקת על ידי מספר פרמטרים:
- transparency;
- color;
- חוסר זיהומים מכניים (נשלט פעמיים - לפני ואחרי עיקור);
- אותנטיות (ניתוח כימי של ההרכב הכמותי של החומרים העיקריים והעזר);
- pH;
- אנדוטוקסין, סטריליות (שליטה במים להזרקה, מוצרי ביניים ותרופות סופיות);
- נפח של מילוי כלי;
- אריזה הדוקה.
בדוק אם יש תכלילים מכניים המיוצרים באופן ויזואלי. מכיוון ששיטה זו היא סובייקטיבית, טעות האימות גבוהה ומסתכמת בכ-30%. היעדר חלקיקים נשלט בתורו על רקע שחור.(אבק זכוכית, חלקיקים בלתי מסיסים, סיבים עדינים ממסננים) ועל לבן (צבע, תכלילים כהים, שלמות כללית).
סוג הזיהום העיקרי של תמיסות הזרקה הוא אבק זכוכית (עד 80% מהכלל). הוא נוצר בשלבי הייצור הבאים:
- ייצור אמפולות;
- חתכים נימים;
- טיפול בחום.
חלקיקי זכוכית קטנים מ-1 מיקרון חודרים דרך דפנות כלי הדם, ולאחר מכן לתוך כמעט כל הרקמות והאיברים. בנוסף לזכוכית, תמיסות הזרקה עשויות להכיל תכלילים ממתכת, גומי, פלסטיק, אשר נובעת מחדירתם ממשטחי הציוד, המיכלים, מאנשי השירות.
בשלב ההכנה, אמפולות ובקבוקונים נדחים אם הם לא עומדים בדרישות הייצור. בקרת תמיסות הזרקה מתבצעת בכל שלב בתהליך הטכנולוגי. אטימות, איכות איטום ומכסה של מיכלים נבדקים בכמה דרכים:
- שואב אבק;
- תמיסות אינדיקטור (להזרקה על בסיס מים);
- תמיסת סבון (הזרקה על בסיס שמן);
- על ידי זוהר הגז בתוך כלי ההזרקה כתוצאה מיינון בפעולת שדה חשמלי.
